Hämophilie-A-Forschungsprogramm (HARP)

HARP ist eine longitudinale, beobachtende, dezentralisierte und multizentrische (mit einem hybriden Standort) nationale prospektive Kohortenstudie bei Hämophilie A. Die Teilnehmer werden von ihren Ärzten behandelt, ohne Einschränkungen bei medizinischen Entscheidungen.

Hämophilie A ist eine vererbte X-chromosomal gebundene Blutungsstörung, die durch einen Mangel an Gerinnungsfaktor VIII (FVIII) verursacht wird. Schwere Hämophilie A ist definiert durch einen FVIII-Spiegel < 0,01 IE/dL (oder < 1 %). Eine bedeutende Komplikation der Hämophilie A ist die Entwicklung von Immunreaktionen gegen FVIII, auch Inhibitoren genannt. In der Schwangerschaft haben Mütter mit einem Hämophilie-verursachenden Genotyp ein hohes Risiko für postpartale Blutungen (PPH). Genetik, andere Gesundheitsfaktoren und Umwelt werden alle als Beitrag zu Immunreaktionen und Blutungsrisiken angesehen. Diese Studie zielt darauf ab, Faktoren besser zu verstehen, die an der Inhibitorenentwicklung und Blutungen, die vor der Geburt beginnen, beteiligt sind.

Um das Ziel zu erreichen, 50 Mutter-Kind-Paare mit einem von schwerer Hämophilie A betroffenen Kind von der Schwangerschaft bis mindestens die ersten 2 Lebensjahre zu begleiten, planen wir, etwa 120 schwangere Mütter mit einer Schwangerschaft, die von schwerer Hämophilie A betroffen sein könnte, einzuschließen. Der biologische Vater, Verwandte ersten und zweiten Grades des Kindes und andere Verwandte, deren Daten oder Proben für die geplanten genetischen Studien zu Hämophilie und Inhibitoren informativ sein könnten, können eingeladen werden, an der Studie teilzunehmen und Daten und Proben bereitzustellen, um die Aussagekraft der Studie zur robusten Untersuchung der erblichen Ursachen von Blutungen und Inhibitoren zu verbessern.

Basierend auf Inzidenz- und Prävalenzberechnungen der Hämophilie durch die Centers for Disease Control and Prevention werden in den Vereinigten Staaten jährlich etwa 150 Männer mit schwerer Hämophilie A geboren. Da ein Drittel dieser Patienten keine vorherige Familienanamnese haben sollte, wäre eine konservative Schätzung für neue Babys mit schwerer Hämophilie A, die in eine bekannte Hämophilie-Familie geboren werden, 100 Männer jährlich. HARP wird 1-2 feste US-Standorte eröffnen, wobei die meisten Teilnehmer voraussichtlich in der dezentralen Studie eingeschlossen werden.

Das HARP-Studiendesign ermöglicht die mütterliche und neonatale/frühkindliche Proben- und Datenerfassung für ein kontinuierliches Bild der Hämophilie-A-Phänotypen und der immunologischen Entwicklung. Die Teilnahmedauer in HARP für jedes Mutter-Kind-Paar reicht von der Einschreibung während der Schwangerschaft bis das Kind mindestens 2 Jahre alt ist. Mutter-Kind-Paare schließen die Studie ab, wenn das Kind 50 kumulative FVIII-EDs ohne Inhibitor erreicht oder HARP endet, je nachdem, was zuerst eintritt. Die erwartete Teilnahmedauer für ein Mutter-Kind-Paar reicht von 2,2 Jahren bis zu 5 Jahren, wobei viele Teilnehmer voraussichtlich < 3 Jahre lang beobachtet werden.

Der primäre biologische Probentyp, der in HARP gesammelt wird, sind longitudinale Blutproben. Blutproben werden möglichst zum Zeitpunkt einer klinischen Probe entnommen, um die Anzahl der Eingriffe für Mutter und Kind zu minimieren. Übrig gebliebene klinische Blutproben und biologische Proben werden nach Möglichkeit verwendet, um Forschungsproben zu ergänzen; dies verbessert die Breite der für die Forschung verfügbaren Proben und hilft, die entnommenen Blutvolumina zu minimieren. Andere Quellen biologischer Proben (Haar, Speichel, bukkal, Urin, Stuhl, Zervix, Vagina, Hautflora, Chorionzotten, Fruchtwasser, Nabelschnurblut, Nabelschnur, Plazentagewebe) können für die Forschung gesammelt werden. Proben, die normalerweise durch invasive medizinische Eingriffe außer Blutentnahme (z.B. Zervixabstrich, Fruchtwasser) gesammelt werden, werden nur zum Zeitpunkt einer ansonsten klinisch indizierten Entnahmeprozedur gesammelt.

Mütterliche Blutproben werden bei der Einschreibung und zu festgelegten Zeiten während der Schwangerschaft, während des Krankenhausaufenthalts für die Geburt und bis zur letzten Probe 6+ Wochen postpartal (nicht-schwangerer Ausgangswert) entnommen. Wenn die Hämophilie-A-Genotyp-positive Mutter eine Behandlung für Hämophilie erhält, werden Proben nach Möglichkeit mit der Behandlungskontrolle abgestimmt. Zum Zeitpunkt der Entbindung werden Nabelschnurblut und Plazentagewebe entnommen.

Für die pädiatrischen Teilnehmer wird während des standardmäßigen Neugeborenen-Screenings eine zusätzliche Forschungsprobe gesammelt, und eine neonatale Forschungsblutentnahme wird in den ersten Lebenstagen angefordert, falls keine aus klinischen Gründen angeordnet wird. Das Studien-Blutentnahmeschema ist so gestaltet, dass mindestens zwei prä-FVIII-Expositions-Blutproben für alle Säuglinge unabhängig vom Zeitpunkt der ersten FVIII-ED sichergestellt werden. Danach folgt die pädiatrische Blutentnahme einem zeit- und ereignisbasierten Entnahmeprotokoll für die Dauer der Studie. Kurz gesagt werden ein bis zwei Forschungsblutproben um bestimmte EDs herum gesammelt. Wenn 3 Monate lang keine Forschungsblutprobe gesammelt wurde, wird eine Forschungsblutentnahme angefordert. Dieses zeitbasierte Schema ermöglicht es, die Entnahme mindestens zweimal jährlich mit anderen frühkindlichen immunologischen Ereignissen zusammenzufallen zu lassen. Zwei zusätzliche Blutproben zur Ermöglichung zellulärer Immunologiestudien werden zwischen ED 20 und 50 oder zwischen 18 und 24 Monaten, je nachdem, was zuerst eintritt, gesammelt. Wenn das Labor berichtet, dass das Kind ein positives erstmaliges klinisches FVIII-Inhibitor-Testergebnis hat, wird eine Probe innerhalb von 2-6 Wochen nach der Inhibitor-positiven Blutentnahme zur Bestätigungstestung angefordert. HARP folgt den NIH-Richtlinien, um die gesamten pädiatrischen Blutvolumina auf die gewichts- und zeitbasierten maximal empfohlenen Volumina zu begrenzen (siehe Anhang 12.2 des Protokolls). HARP folgt zusätzlich den EU-Richtlinien, um tägliche Blutvolumina für die Forschung in der Neonatalperiode zu begrenzen (siehe Anhang 12.2 des Protokolls).

Mütterliche Teilnehmer haben zu Beginn der Studie einen klinischen Genotyp, der an das HARP-Zentrallabor gesendet wird, falls noch kein klinischer Genotyp etabliert ist. Alle pädiatrischen Teilnehmer lassen klinische Hämophilie-A-Genotypisierung und FVIII-Inhibitortests über das HARP-Zentrallabor durchführen. Alle anderen klinischen Tests werden lokal durchgeführt.

Daten werden longitudinal während der gesamten Studie gesammelt, einschließlich medizinischer Unterlagen, elektronischer Gesundheitsdaten, Fotografien und Bildgebungsdaten sowie patientenberichteter Ergebnisse (PROs) mittels Fragebögen und Tagebüchern. Ethnizität, ethnische Zugehörigkeit und soziale Determinanten der Gesundheit sind sowohl bei mütterlichen Blutungen als auch beim kindlichen Immunstatus relevant, und diese Daten werden erhoben. Fragebögen werden an die Hämophilie-A-Genotyp-positive Mutter ausgegeben, um Blutungen, andere medizinische Zustände und Ereignisse sowie PRO- und Wohlbefindensmaße einschließlich Lebensqualitätsmaße zu erfassen. Instrumente werden aus bestehenden Fragebögen adaptiert (z.B. PROMIS-29, ISTH-BAT, Interim-Blutungs-Score, self-BAT, PBAC, PHQ-8, PhenX Toolkit, Säuglingsernährung). Hämophilie-A-Genotyp-positive Mütter erhalten ein Studientagebuch, um Blutungen, medizinische Ereignisse, Behandlungen, Wirksamkeit und andere grundlegende medizinische Informationen (z.B. andere Medikamente, andere neue Diagnosen) für sich und ihr Kind zu verfolgen, einschließlich immunologischer Ereignisse wie Krankheiten, Infektionen und Impfungen für das Kind.

Blutsverwandte Teilnehmer beantworten Fragebögen, geben medizinische Unterlagen frei und lassen biologische Proben entnehmen. Der primäre Probentyp wird voraussichtlich Blut sein, andere Proben wie Wangenabstriche können ebenfalls gesammelt werden.

Die Studie führt Datenanalysen, immunologische, Gerinnungs-, Genomik- und andere Omics-Forschungen durch, die die Studienhypothesen untersuchen. Daten und Proben, die während der Studie gesammelt werden, werden in einer teilbaren Ressource gespeichert, um zukünftige Forschung zu unterstützen.