Programa de Investigação da Hemofilia A (HARP)

O HARP é um estudo de coorte prospetivo nacional, longitudinal, observacional, descentralizado e multicêntrico (com um local híbrido) em hemofilia A. Os participantes serão tratados pelos seus profissionais de saúde, sem limitações na tomada de decisões médicas.

A hemofilia A é uma doença hemorrágica hereditária ligada ao cromossoma X, causada pela deficiência do fator de coagulação VIII (FVIII). A hemofilia A grave é definida por um nível de FVIII < 0,01 UI/dL (ou < 1%). Uma complicação significativa da hemofilia A é o desenvolvimento de respostas imunitárias ao FVIII, também conhecidas como inibidores. Na gravidez, as mães que têm um genótipo causador de hemofilia apresentam um risco elevado de hemorragia pós-parto (HPP). Acredita-se que a genética, outros fatores de saúde e o ambiente contribuem para as respostas imunitárias e os riscos de hemorragia. Este estudo visa compreender melhor os fatores envolvidos no desenvolvimento de inibidores e nas hemorragias, começando antes do nascimento.

Para alcançar o objetivo de acompanhar 50 pares mãe-filho com uma criança afetada por hemofilia A grave, desde a gravidez até pelo menos os primeiros 2 anos de vida, esperamos recrutar aproximadamente 120 grávidas com uma gravidez em risco de ser afetada por hemofilia A grave. O pai biológico, os familiares consanguíneos de primeiro e segundo grau da criança e outros familiares cujos dados ou amostras possam ser informativos para os estudos genéticos planeados sobre hemofilia e inibidores podem ser convidados a participar no estudo e fornecer dados e amostras, de forma a aumentar o poder do estudo para investigar de forma robusta as causas hereditárias de hemorragia e inibidores.

Com base nos cálculos de incidência e prevalência da hemofilia pelos Centros de Controlo e Prevenção de Doenças, aproximadamente 150 homens nascem com hemofilia A grave nos Estados Unidos anualmente. Como um terço destes doentes não deve ter antecedentes familiares, uma estimativa conservadora para novos bebés com hemofilia A grave nascidos numa família com historial conhecido de hemofilia seria de 100 homens por ano. O HARP abrirá 1-2 locais fixos nos EUA, sendo esperado que a maioria dos participantes se inscreva no estudo descentralizado.

O desenho do estudo HARP permitirá a recolha de amostras e dados maternos e neonatais/iniciais para uma imagem contínua dos fenótipos da hemofilia A e do desenvolvimento imunológico. A duração da participação no HARP para cada par mãe-filho será desde a inscrição durante a gravidez até a criança ter pelo menos 2 anos de idade. Os pares mãe-filho completarão o estudo quando a criança atingir 50 EDs cumulativos de FVIII sem um inibidor ou quando o HARP terminar, o que ocorrer primeiro. O intervalo esperado de duração da participação para qualquer par mãe-filho variará entre 2,2 anos e 5 anos, sendo esperado que muitos participantes sejam acompanhados por < 3 anos.

O principal tipo de amostra biológica recolhida no HARP são amostras de sangue longitudinais. As amostras de sangue serão recolhidas no momento de uma amostra clínica sempre que possível, para minimizar o número de procedimentos tanto para a mãe como para a criança. Amostras de sangue clínicas e espécimes biológicos remanescentes serão utilizados para complementar as amostras de investigação sempre que possível; isto aumentará a diversidade de amostras disponíveis para investigação e ajudará a minimizar os volumes de sangue colhidos. Outras fontes de amostras biológicas (cabelo, saliva, bochecha, urina, fezes, colo do útero, vagina, flora cutânea, vilosidades coriónicas, líquido amniótico, sangue do cordão umbilical, cordão umbilical, tecido placentário) podem ser recolhidas para investigação. Amostras que são normalmente recolhidas por qualquer procedimento médico invasivo além da colheita de sangue (por exemplo, amostragem cervical, líquido amniótico) serão apenas recolhidas no momento de um procedimento de colheita clinicamente indicado.

As amostras de sangue maternas serão obtidas na inscrição e em momentos específicos durante a gravidez, durante a admissão hospitalar para o parto, e até a última amostra ser colhida às 6+ semanas PP (linha de base não grávida). Se a mãe com genótipo positivo para hemofilia A receber tratamento para hemofilia, as amostras serão calendarizadas com a monitorização do tratamento sempre que possível. No momento do parto, serão colhidas amostras de sangue do cordão umbilical e tecidos placentários.

Para os participantes pediátricos, uma amostra de investigação extra será recolhida durante o rastreio neonatal padrão, e uma colheita de sangue de investigação neonatal será solicitada nos primeiros dias de vida se não for solicitada para fins clínicos. O esquema de colheita de sangue do estudo é concebido para garantir um mínimo de duas amostras de sangue pré-exposição ao FVIII para todos os lactentes, independentemente do momento da primeira ED de FVIII. Posteriormente, a colheita de sangue pediátrica seguirá um protocolo de amostragem baseado no tempo e em eventos durante a duração do estudo. Resumidamente, uma a duas amostras de sangue de investigação serão recolhidas em torno de EDs específicas. Se nenhuma amostra de sangue de investigação tiver sido recolhida durante 3 meses, será solicitada uma colheita de sangue de investigação. Este esquema baseado no tempo permite que a amostragem coincida pelo menos duas vezes por ano com outros eventos imunológicos iniciais na vida. Duas amostras de sangue adicionais para permitir estudos de imunologia celular serão recolhidas entre a ED 20 e 50 ou entre os 18 e 24 meses de idade, o que ocorrer primeiro. Se o laboratório reportar que a criança tem um resultado positivo no primeiro teste clínico de inibidor de FVIII, será solicitada uma amostra para ser colhida dentro de 2-6 semanas após a colheita de sangue positiva para inibidor para testes confirmatórios. O HARP seguirá as orientações do NIH para limitar os volumes totais de sangue pediátrico colhidos aos volumes máximos recomendados baseados no peso e no tempo (ver Apêndice 12.2 do protocolo). O HARP seguirá adicionalmente as orientações da União Europeia para limitar os volumes diários de sangue colhidos para investigação no período neonatal (ver Apêndice 12.2 do protocolo).

As participantes maternas terão um genótipo clínico enviado para o Laboratório Central do HARP no início do estudo se um genótipo clínico ainda não estiver estabelecido. Todos os participantes pediátricos terão genotipagem clínica para hemofilia A e testes de inibidor de FVIII realizados através do Laboratório Central do HARP. Todos os outros testes clínicos serão realizados localmente.

Os dados serão recolhidos longitudinalmente ao longo do estudo, incluindo registos médicos, dados de registos de saúde eletrónicos, fotografias e dados de imagem, e resultados reportados pelo doente (PROs) utilizando questionários e diários. A raça, etnia e determinantes sociais da saúde estão implicados tanto na hemorragia materna como no estado imunológico da criança, e estes dados serão recolhidos. Questionários serão administrados à mãe com genótipo positivo para hemofilia A para capturar hemorragias, outras condições e eventos médicos, e medidas de PRO e bem-estar, incluindo medidas de QV. Os instrumentos serão adaptados de questionários existentes (por exemplo, PROMIS-29, ISTH-BAT, pontuação de hemorragia interina, self-BAT, PBAC, PHQ-8, PhenX Toolkit, alimentação infantil). Serão fornecidos diários de estudo às mães com genótipo positivo para hemofilia A para registarem hemorragias, eventos médicos, tratamentos, eficácia e outras informações médicas básicas (por exemplo, outros medicamentos, outros novos diagnósticos) para si próprias e para o seu filho, incluindo eventos imunológicos como doenças, infeções e imunizações para a criança.

Os participantes familiares consanguíneos responderão a questionários, autorizarão o acesso a registos médicos e terão amostras biológicas recolhidas. O principal tipo de amostra esperado é o sangue; outras amostras, como zaragatoas da bochecha, também podem ser recolhidas.

O estudo realizará análises de dados, investigação imunológica, de coagulação, genómica e outras -ómicas para investigar as hipóteses do estudo. Os dados e amostras recolhidos ao longo do estudo serão guardados num recurso partilhável para apoiar investigação futura.