Programme de recherche sur l'hémophilie A (HARP)

HARP est une étude de cohorte prospective nationale, observationnelle longitudinale, décentralisée et multisite (avec un site hybride) sur l'hémophilie A. Les participants seront traités par leurs professionnels de santé, sans limitations sur les décisions médicales.

L'hémophilie A est un trouble hémorragique héréditaire lié au chromosome X, causé par une déficience en facteur de coagulation VIII (FVIII). L'hémophilie A sévère est définie par un taux de FVIII < 0,01 UI/dL (ou < 1 %). Une complication importante de l'hémophilie A est le développement de réponses immunitaires contre le FVIII, également appelées inhibiteurs. Durant la grossesse, les mères porteuses d'un génotype causant l'hémophilie présentent un risque élevé d'hémorragie du post-partum (HPP). La génétique, d'autres facteurs de santé et l'environnement sont tous considérés comme contribuant aux réponses immunitaires et aux risques hémorragiques. Cette étude vise à mieux comprendre les facteurs impliqués dans le développement d'inhibiteurs et les saignements, dès avant la naissance.

Pour atteindre l'objectif de suivre 50 paires mère-enfant avec un enfant atteint d'hémophilie A sévère, de la grossesse jusqu'aux deux premières années de vie au moins, nous prévoyons d'inclure environ 120 mères enceintes dont la grossesse présente un risque d'être affectée par une hémophilie A sévère. Le père biologique, les parents au premier et deuxième degrés de l'enfant, et d'autres parents dont les données ou échantillons pourraient être informatifs pour les études génétiques planifiées sur l'hémophilie et les inhibiteurs, pourront être invités à participer à l'étude et à fournir des données et échantillons afin d'améliorer la puissance de l'étude pour investiguer robustement les causes héréditaires des saignements et des inhibiteurs.

Sur la base des calculs d'incidence et de prévalence de l'hémophilie par les Centers for Disease Control and Prevention, environ 150 garçons naissent chaque année avec une hémophilie A sévère aux États-Unis. Puisqu'un tiers de ces patients ne devraient pas avoir d'antécédents familiaux, une estimation prudente pour les nouveaux-nés atteints d'hémophilie A sévère naissant dans une famille connue pour avoir l'hémophilie serait de 100 garçons annuellement. HARP ouvrira 1 à 2 sites fixes aux États-Unis, la majorité des participants étant attendus dans l'étude décentralisée.

Le design de l'étude HARP permettra une collecte d'échantillons et de données maternelles et néonatales/précoces pour une image continue des phénotypes de l'hémophilie A et du développement immunologique. La durée de participation à HARP pour chaque paire mère-enfant sera de l'inclusion durant la grossesse jusqu'à ce que l'enfant ait au moins 2 ans. Les paires mère-enfant termineront l'étude lorsque l'enfant atteindra 50 expositions cumulées au FVIII (ED) sans inhibiteur ou lorsque HARP se termine, selon la première éventualité. La durée attendue de participation pour une paire mère-enfant variera de 2,2 ans à 5 ans, de nombreux participants étant attendus pour un suivi < 3 ans.

Le principal type d'échantillon biologique collecté dans HARP est des échantillons sanguins longitudinaux. Les échantillons sanguins seront collectés lors d'un prélèvement clinique chaque fois que possible pour minimiser le nombre de procédures pour la mère et l'enfant. Les échantillons sanguins cliniques résiduels et les spécimens biologiques seront utilisés pour compléter les échantillons de recherche chaque fois que possible ; cela améliorera l'étendue des échantillons disponibles pour la recherche et aidera à minimiser les volumes sanguins prélevés. D'autres sources d'échantillons biologiques (cheveux, salive, buccal, urine, selles, col de l'utérus, vagin, flore cutanée, villosités choriales, liquide amniotique, sang de cordon ombilical, cordon ombilical, tissu placentaire) pourront être collectées pour la recherche. Les échantillons normalement collectés par toute procédure médicale invasive autre qu'un prélèvement sanguin (par exemple, prélèvement cervical, liquide amniotique) ne seront collectés qu'au moment d'une procédure de collecte cliniquement indiquée.

Les échantillons sanguins maternels seront obtenus à l'inclusion et à des moments spécifiques pendant la grossesse, lors de l'admission à l'hôpital pour l'accouchement, et jusqu'au dernier prélèvement à 6+ semaines post-partum (valeur de base non enceinte). Si la mère génotype-positif pour l'hémophilie A reçoit un traitement pour l'hémophilie, les échantillons seront synchronisés avec la surveillance du traitement chaque fois que possible. Au moment de l'accouchement, le sang de cordon et les tissus placentaires seront échantillonnés.

Pour les participants pédiatriques, un échantillon de recherche supplémentaire sera collecté pendant le dépistage néonatal standard, et un prélèvement sanguin de recherche néonatal sera demandé dans les premiers jours de vie si aucun n'est prescrit à des fins cliniques. Le schéma de prélèvement sanguin de l'étude est conçu pour garantir un minimum de deux échantillons sanguins avant exposition au FVIII pour tous les nourrissons, indépendamment du moment de la première exposition au FVIII (ED). Par la suite, le prélèvement sanguin pédiatrique suivra un protocole d'échantillonnage basé sur le temps et les événements pendant toute la durée de l'étude. Brièvement, un à deux échantillons sanguins de recherche seront collectés autour des ED spécifiées. Si aucun échantillon sanguin de recherche n'a été collecté pendant 3 mois, un prélèvement sanguin de recherche sera demandé. Ce schéma basé sur le temps permet un échantillonnage coïncidant au moins deux fois par an avec d'autres événements immunologiques précoces. Deux échantillons sanguins supplémentaires pour permettre des études d'immunologie cellulaire seront collectés entre l'ED 20 et 50 ou entre 18 et 24 mois d'âge, selon la première éventualité. Si le laboratoire signale que l'enfant a un premier résultat positif au test d'inhibiteur du FVIII clinique, un échantillon sera demandé dans les 2 à 6 semaines suivant le prélèvement positif pour l'inhibiteur pour un test de confirmation. HARP suivra les directives du NIH pour limiter les volumes sanguins pédiatriques totaux prélevés aux volumes maximums recommandés basés sur le poids et le temps (voir Annexe 12.2 du protocole). HARP suivra en outre les directives de l'Union Européenne pour limiter les volumes sanguins quotidiens prélevés pour la recherche durant la période néonatale (voir Annexe 12.2 du protocole).

Les participantes mères auront un génotype clinique envoyé au Laboratoire Central HARP au début de l'étude si un génotype clinique n'est pas déjà établi. Tous les participants pédiatriques auront un génotypage clinique de l'hémophilie A et un test d'inhibiteur du FVIII effectués via le Laboratoire Central HARP. Tous les autres tests cliniques seront effectués localement.

Les données seront collectées longitudinalement tout au long de l'étude, incluant les dossiers médicaux, les données de dossiers de santé électroniques, les photographies et données d'imagerie, et les résultats rapportés par les patients (PRO) via questionnaires et journaux. La race, l'ethnicité et les déterminants sociaux de la santé sont impliqués à la fois dans l'hémorragie maternelle et l'état immunitaire de l'enfant, et ces données seront recueillies. Des questionnaires seront administrés à la mère génotype-positif pour l'hémophilie A pour capturer les saignements, autres conditions et événements médicaux, et les mesures de PRO et de bien-être incluant des mesures de QV. Les outils seront adaptés à partir de questionnaires existants (par exemple, PROMIS-29, ISTH-BAT, score de saignement intermédiaire, self-BAT, PBAC, PHQ-8, PhenX Toolkit, alimentation infantile). Les mères génotype-positif pour l'hémophilie A recevront un journal d'étude pour suivre les saignements, événements médicaux, traitements, efficacité, et autres informations médicales de base (par exemple, autres médicaments, autres nouveaux diagnostics) pour elles-mêmes et leur enfant, incluant les événements immunologiques tels que maladies, infections et vaccinations pour l'enfant.

Les participants parents par le sang répondront à des questionnaires, autoriseront l'accès aux dossiers médicaux et auront des échantillons biologiques collectés. Le principal type d'échantillon attendu est le sang, d'autres échantillons comme des écouvillons buccaux pourront également être collectés.

L'étude effectuera des analyses de données, des recherches immunologiques, de coagulation, de génomique et d'autres -omiques investiguant les hypothèses de l'étude. Les données et échantillons collectés tout au long de l'étude seront sauvegardés dans une ressource partageable pour soutenir de futures recherches.