Výzkumný program pro hemofilii A (HARP)

HARP je longitudinální observační, decentralizovaná a multidisciplinární (s jednou hybridní lokalitou) národní prospektivní kohortová studie u hemofilie A. Účastníci budou léčeni svými zdravotníky bez omezení lékařského rozhodování.

Hemofilie A je dědičná X-vázaná krvácivá porucha způsobená nedostatkem koagulačního faktoru VIII (FVIII). Těžká hemofilie A je definována hladinou FVIII < 0,01 IU/dL (nebo < 1%). Významnou komplikací hemofilie A je rozvoj imunitní odpovědi na FVIII, známé jako inhibitory. V těhotenství jsou matky s genotypem způsobujícím hemofilii vysoce rizikové pro poporodní krvácení (PPH). Genetika, další zdravotní faktory a prostředí se považují za přispívající faktory k imunitním odpovědím a rizikům krvácení. Tato studie se snaží lépe porozumět faktorům podílejícím se na vývoji inhibitorů a krvácení začínajícím před narozením.

Pro dosažení cíle sledování 50 dvojic matka-dítě s dítětem postiženým těžkou hemofilií A od těhotenství po minimálně první 2 roky života očekáváme zařazení přibližně 120 těhotných matek s těhotenstvím rizikovým pro těžkou hemofilii A. Biologický otec, příbuzní dítěte prvního a druhého stupně a další příbuzní, jejichž data nebo vzorky mohou být informativní pro plánované genetické studie hemofilie a inhibitorů, mohou být pozváni k účasti ve studii a poskytnout data a vzorky, aby se zvýšila síla studie pro robustní vyšetření dědičných příčin krvácení a inhibitorů.

Na základě výpočtů incidence a prevalence hemofilie Centrem pro kontrolu a prevenci nemocí se ve Spojených státech ročně narodí přibližně 150 mužů s těžkou hemofilií A. Protože třetina těchto pacientů by neměla mít předchozí rodinnou anamnézu, konzervativní odhad pro novorozence s těžkou hemofilií A narozené do rodiny s hemofilií by byl 100 mužů ročně. HARP otevře 1-2 pevné lokality v USA, přičemž většina účastníků se očekává zařazena do decentralizované studie.

Design studie HARP umožní sběr vzorků a dat od matek a novorozenců/raného života pro kontinuální obraz fenotypů hemofilie A a imunologického vývoje. Doba účasti v HARP pro každou dvojici matka-dítě bude od zařazení během těhotenství do doby, kdy dítě dosáhne alespoň 2 let věku. Dvojice matka-dítě dokončí studii, když dítě dosáhne 50 kumulativních ED FVIII bez inhibitoru nebo HARP skončí, podle toho, co nastane dříve. Očekávaný rozsah doby účasti pro jakoukoli dvojici matka-dítě bude od 2,2 let až do 5 let, přičemž u mnoha účastníků se očekává sledování < 3 roky.

Hlavním typem biologického vzorku shromažďovaného v HARP jsou longitudinální krevní vzorky. Krevní vzorky budou odebírány v době klinického odběru vzorků, kdykoli je to možné, aby se minimalizoval počet procedur pro matku i dítě. Zbylé klinické krevní vzorky a biologické vzorky budou použity k doplnění výzkumných vzorků, kdykoli je to možné; to zlepší šíři vzorků dostupných pro výzkum a pomůže minimalizovat odebírané objemy krve. Pro výzkum mohou být shromažďovány další zdroje biologických vzorků (vlasy, sliny, bukální, moč, stolice, děložní čípek, vagina, kožní flóra, choriové klky, plodová voda, pupečníková krev, pupečník, placentární tkáň). Vzorky, které jsou normálně odebírány jakýmkoli invazivním lékařským postupem jiným než odběr krve (např. odběr z děložního čípku, plodová voda), budou odebírány pouze v době jinak klinicky indikovaného odběrového postupu.

Mateřské krevní vzorky budou získány při zařazení a ve stanovených časech během těhotenství, během hospitalizace pro porod a do doby, kdy je odebrán poslední vzorek 6+ týdnů po porodu (ne-těhotná základní linie). Pokud matka s genotypem hemofilie A dostává léčbu pro hemofilii, vzorky budou načasovány s monitorováním léčby, kdykoli je to možné. V době porodu budou odebrány vzorky pupečníkové krve a placentárních tkání.

Pro pediatrické účastníky bude během standardního novorozeneckého screeningu odebrán extra výzkumný vzorek a v prvních dnech života bude požadován novorozenecký výzkumný odběr krve, pokud není nařízen pro klinické účely. Schéma odběru krve ve studii je navrženo tak, aby zajistilo minimálně dva krevní vzorky před expozicí FVIII pro všechny kojence bez ohledu na načasování první ED FVIII. Poté bude pediatrický odběr krve následovat časově a událostně založený odběrový protokol po dobu trvání studie. Stručně řečeno, jeden až dva výzkumné krevní vzorky budou odebrány kolem stanovených ED. Pokud nebyl žádný výzkumný krevní vzorek odebrán po dobu 3 měsíců, bude požadován výzkumný odběr krve. Toto časově založené schéma umožňuje odběr vzorků, který se shoduje alespoň dvakrát ročně s dalšími imunologickými událostmi raného života. Dva další krevní vzorky pro umožnění buněčných imunologických studií budou odebrány mezi ED 20 a 50 nebo mezi věkem 18 a 24 měsíců, podle toho, co nastane dříve. Pokud laboratoř nahlásí, že dítě má pozitivní výsledek prvního klinického testu inhibitoru FVIII, bude požadován odběr vzorku do 2-6 týdnů od inhibitor-pozitivního odběru krve pro potvrzující testování. HARP bude dodržovat pokyny NIH k omezení celkových objemů pediatrické krve odebrané na váhově a časově založené maximální doporučené objemy (viz Příloha 12.2 protokolu). HARP bude navíc dodržovat pokyny Evropské unie k omezení denních objemů krve odebraných pro výzkum v novorozeneckém období (viz Příloha 12.2 protokolu).

Mateřští účastníci budou mít klinický genotyp odeslán do Centrální laboratoře HARP na začátku studie, pokud klinický genotyp již není stanoven. Všichni pediatričtí účastníci podstoupí klinické genotypování hemofilie A a testování inhibitorů FVIII prostřednictvím Centrální laboratoře HARP. Všechny ostatní klinické testy budou provedeny lokálně.

Data budou shromažďována longitudinálně po celou dobu studie, včetně lékařských záznamů, dat elektronických zdravotních záznamů, fotografií a zobrazovacích dat a výsledků hlášených pacienty (PROs) pomocí dotazníků a deníků. Rasová příslušnost, etnický původ a sociální determinanty zdraví jsou zapojeny jak do mateřského krvácení, tak do imunitního stavu dítěte, a tato data budou shromažďována. Dotazníky budou administrovány matkám s genotypem hemofilie A k zaznamenání krvácení, dalších zdravotních stavů a událostí a PRO a měření pohody včetně měření QOL. Nástroje budou adaptovány z existujících dotazníků (např. PROMIS-29, ISTH-BAT, interim skóre krvácení, self-BAT, PBAC, PHQ-8, PhenX Toolkit, kojenecká výživa). Matkám s genotypem hemofilie A bude poskytnut studijní deník ke sledování krvácení, lékařských událostí, léčby, účinnosti a dalších základních lékařských informací (např. další léky, další nové diagnózy) pro sebe a své dítě, včetně imunologických událostí, jako jsou nemoci, infekce a očkování pro dítě.

Účastníci-příbuzní budou odpovídat na dotazníky, uvolňovat lékařské záznamy a budou jim odebírány biologické vzorky. Hlavním typem vzorku se očekává krev, mohou být také shromažďovány další vzorky, jako jsou stěry z tváře.

Studie provede analýzy dat, imunologický, koagulační, genomický a další -omický výzkum zkoumající studijní hypotézy. Data a vzorky shromážděné během studie budou uloženy ve sdílitelném zdroji pro podporu budoucího výzkumu.