Hemofili A Forskningsprogram (HARP)

HARP er en longitudinal observationel, decentraliseret og multisite (med én hybrid site), national prospektiv kohortestudie i hæmofili A. Deltagere vil blive behandlet af deres læger, uden begrænsninger i medicinsk beslutningstagning.

Hæmofili A er en arvelig X-bundet blødersygdom forårsaget af mangel på koagulationsfaktor VIII (FVIII). Svær hæmofili A defineres af et FVIII-niveau < 0,01 IU/dL (eller < 1%). En signifikant komplikation ved hæmofili A er udvikling af immunresponser mod FVIII, også kendt som inhibitorer. I graviditeten er mødre med en hæmofili-fremkaldende genotype i høj risiko for post partum-blødning (PPH). Genetik, andre sundhedsfaktorer og miljø menes alle at bidrage til immunresponser og bløderisici. Denne studie søger at forstå faktorer involveret i inhibitorudvikling og blødninger, der begynder før fødslen bedre.

For at opnå målet om at følge 50 mor-barn-par med et barn påvirket af svær hæmofili A fra graviditeten gennem mindst de første 2 leveår, forventer vi at rekruttere cirka 120 gravide mødre med en graviditet i risiko for at blive påvirket af svær hæmofili A. Den biologiske far, førstegrads- og andengrads blodbeslægtede af barnet og andre slægtninge, hvis data eller prøver kan være informative for de planlagte genetiske studier af hæmofili og inhibitorer, kan blive inviteret til at deltage i studiet og levere data og prøver for at forbedre studietets styrke til robust at undersøge de arvelige årsager til blødninger og inhibitorer.

Baseret på incidens- og prævalensberegninger af hæmofili fra Centers for Disease Control and Prevention, fødes cirka 150 mænd med svær hæmofili A i USA årligt. Da en tredjedel af disse patienter ikke bør have en tidligere familiehistorie, vil et konservativt skøn for nye børn med svær hæmofili A født ind i en familie kendt for at have hæmofili være 100 mænd årligt. HARP vil åbne 1-2 amerikanske faste sites, hvor de fleste deltagere forventes at tilmelde sig det decentraliserede studie.

HARP-studiedesignet vil muliggøre prøve- og dataindsamling fra mor og nyfødt/tidligt liv for et kontinuerligt billede af hæmofili A-fænotyper og immunologisk udvikling. Deltagelsesvarigheden i HARP for hvert mor-barn-par vil være fra tilmelding under graviditeten indtil barnet er mindst 2 år gammelt. Mor-barn-par vil afslutte studiet, når barnet når 50 kumulative FVIII ED'er uden en inhibitor, eller HARP slutter, alt efter hvad der kommer først. Det forventede deltagelsesvarighedsinterval for et enkelt mor-barn-par vil variere fra 2,2 år op til 5 år, hvor mange deltagere forventes at blive fulgt i < 3 år.

Den primære biologiske prøvetype indsamlet i HARP er longitudinale blodprøver. Blodprøver vil blive indsamlet på tidspunktet for en klinisk prøve, når det er muligt, for at minimere antallet af procedurer for både mor og barn. Overskydende kliniske blodprøver og biologiske prøver vil blive brugt til at supplere forskningsprøver, når det er muligt; dette vil forbedre bredden af tilgængelige prøver til forskning og hjælpe med at minimere indtagne blodmængder. Andre kilder til biologiske prøver (hår, spyt, buccal, urin, afføring, livmoderhals, skede, hudflora, chorionvilli, fostervand, navlesnorsblod, navlesnor, placentavæv) kan indsamles til forskning. Prøver, der normalt indsamles ved enhver invasiv medicinsk procedure andet end blodprøvetagning (f.eks. livmoderhalsprøve, fostervand), vil kun blive indsamlet på tidspunktet for en ellers klinisk indikeret indsamlingsprocedure.

Moderens blodprøver vil blive indsamlet ved tilmelding og på specificerede tidspunkter under graviditeten, under hospitalsindlæggelsen for fødsel og indtil den sidste prøve 6+ uger PP (ikke-gravid baseline) tages. Hvis den hæmofili A-genotype-positive mor modtager behandling for hæmofili, vil prøver tidsbestemmes med behandlingsmonitering, når det er muligt. På fødslen vil navlesnorsblod og placentavæv blive prøvetaget.

For de pædiatriske deltagere vil en ekstra forskningsprøve blive indsamlet under standard nyfødtscreening, og en neonatal forskningsblodprøve vil blive anmodet om i de første leve dage, hvis en ikke er bestilt til kliniske formål. Studiets blodprøvetagningsskema er designet til at sikre et minimum af to præ-FVIII eksponeringsblodprøver for alle spædbørn uanset tidspunktet for den første FVIII ED. Derefter vil pædiatrisk blodprøvetagning følge et tids- og hændelsesbaseret prøvetagningsprotokol for studietets varighed. Kort sagt vil en til to forskningsblodprøver blive indsamlet omkring specificerede ED'er. Hvis ingen forskningsblodprøve er indsamlet i 3 måneder, vil en forskningsblodprøve blive anmodet om. Dette tidsbaserede skema tillader prøvetagning, der falder sammen mindst to gange årligt med andre tidlige liv immunologiske hændelser. To yderligere blodprøver til at muliggøre cellulær immunologiske studier vil blive indsamlet mellem ED 20 og 50 eller mellem alderen 18 og 24 måneder, alt efter hvad der kommer først. Hvis barnet rapporteres af laboratoriet at have et positivt første klinisk FVIII inhibitortestresultat, vil en prøve blive anmodet om taget inden for 2-6 uger efter den inhibitor-positive blodprøve til bekræftelsestest. HARP vil følge NIH retningslinjer til at begrænse de samlede pædiatriske blodmængder taget til de vægt- og tidsbaserede maksimummængder anbefalet (se Appendix 12.2 af protokollen). HARP vil yderligere følge EU-retningslinjer til at begrænse daglige blodmængder taget til forskning i neonatalperioden (se Appendix 12.2 af protokollen).

Moder deltagere vil have en klinisk genotype sendt til HARP Central Laboratory ved studiestart, hvis en klinisk genotype ikke allerede er etableret. Alle pædiatriske deltagere vil få klinisk hæmofili A-genotypering og FVIII inhibitortest udført via HARP Central Laboratory. Alle andre kliniske tests vil blive udført lokalt.

Data vil blive indsamlet longitudinelt gennem hele studiet, inklusive medicinske journaler, elektronisk sundhedsjournaldata, fotografier og billeddata og patientrapporterede resultater (PROs) ved hjælp af spørgeskemaer og dagbøger. Race, etnicitet og sociale sundhedsdeterminanter er involveret i både moderlig blødning og barnets immunstatus, og disse data vil blive indsamlet. Spørgeskemaer vil blive administreret til den hæmofili A-genotype-positive mor for at indfange blødninger, andre medicinske tilstande og hændelser og PRO- og trivselsmålinger inklusive livskvalitetsmålinger. Værktøjer vil blive tilpasset fra eksisterende spørgeskemaer (f.eks. PROMIS-29, ISTH-BAT, interim blødningsscore, self-BAT, PBAC, PHQ-8, PhenX Toolkit, spædbørnsernæring). Hæmofili A-genotype-positive mødre vil blive udstyret med en studiedagbog til at spore blødninger, medicinske hændelser, behandlinger, effektivitet og anden grundlæggende medicinsk information (f.eks. andre medicin, andre nye diagnoser) for sig selv og deres barn, inklusive immunologiske hændelser som sygdomme, infektioner og vaccinationer for barnet.

Blodbeslægtede deltagere vil besvare spørgeskemaer, frigive medicinske journaler og få biologiske prøver indsamlet. Den primære prøvetype forventes at være blod, andre prøver som kindskrabninger kan også blive indsamlet.

Studiet vil udføre dataanalyser, immunologisk, koagulations-, genomisk og andet -omics forskning, der undersøger studiehypoteserne. Data og prøver indsamlet gennem studiet vil blive gemt i en delbar ressource til at støtte fremtidig forskning.