Programma di Ricerca sull'Emofilia A (HARP)

HARP è uno studio di coorte prospettico nazionale, osservazionale longitudinale, decentralizzato e multisito (con un sito ibrido) sull'emofilia A. I partecipanti saranno trattati dai loro professionisti sanitari, senza limitazioni nelle decisioni mediche.

L'emofilia A è un disturbo emorragico ereditario legato al cromosoma X causato da una carenza del fattore VIII della coagulazione (FVIII). L'emofilia A grave è definita da un livello di FVIII < 0,01 UI/dL (o < 1%). Una complicanza significativa dell'emofilia A è lo sviluppo di risposte immunitarie contro il FVIII, note anche come inibitori. In gravidanza, le madri con un genotipo che causa emofilia sono ad alto rischio di emorragia postpartum (PPH). Si ritiene che genetica, altri fattori di salute e ambiente contribuiscano tutti alle risposte immunitarie e ai rischi emorragici. Questo studio mira a comprendere meglio i fattori coinvolti nello sviluppo degli inibitori e nel sanguinamento, a partire dal periodo prenatale.

Per raggiungere l'obiettivo di seguire 50 coppie madre-figlio con un bambino affetto da emofilia A grave dalla gravidanza fino ad almeno i primi 2 anni di vita, prevediamo di arruolare circa 120 madri in gravidanza con una gravidanza a rischio di essere affetta da emofilia A grave. Il padre biologico, i parenti di sangue di primo e secondo grado del bambino e altri parenti i cui dati o campioni possano essere informativi per gli studi genetici pianificati sull'emofilia e sugli inibitori potrebbero essere invitati a partecipare allo studio e fornire dati e campioni per migliorare la potenza dello studio nell'indagare robustamente le cause ereditarie del sanguinamento e degli inibitori.

Sulla base dei calcoli di incidenza e prevalenza dell'emofilia dei Centers for Disease Control and Prevention, negli Stati Uniti nascono circa 150 maschi con emofilia A grave ogni anno. Poiché un terzo di questi pazienti non dovrebbe avere una storia familiare precedente, una stima conservativa per i nuovi neonati con emofilia A grave nati in una famiglia nota per avere emofilia sarebbe di 100 maschi all'anno. HARP aprirà 1-2 siti fissi negli Stati Uniti, con la maggior parte dei partecipanti che dovrebbero arruolarsi nello studio decentralizzato.

Il disegno dello studio HARP consentirà la raccolta di campioni e dati materni e neonatali/della prima infanzia per un quadro continuo dei fenotipi dell'emofilia A e dello sviluppo immunologico. La durata della partecipazione a HARP per ogni coppia madre-figlio sarà dall'arruolamento durante la gravidanza fino a quando il bambino avrà almeno 2 anni. Le coppie madre-figlio completeranno lo studio quando il bambino raggiungerà 50 ED cumulative di FVIII senza un inibitore o quando HARP terminerà, a seconda di quale evento si verifichi per primo. L'intervallo di durata atteso della partecipazione per una singola coppia madre-figlio varierà da 2,2 anni fino a 5 anni, con molti partecipanti che si prevede saranno seguiti per < 3 anni.

Il tipo principale di campione biologico raccolto in HARP sono campioni di sangue longitudinali. I campioni di sangue saranno raccolti al momento di un campione clinico ogni volta possibile per minimizzare il numero di procedure sia per la madre che per il bambino. I campioni di sangue clinici residui e i campioni biologici saranno utilizzati per integrare i campioni di ricerca ogni volta possibile; ciò migliorerà l'ampiezza dei campioni disponibili per la ricerca e aiuterà a minimizzare i volumi di sangue prelevati. Altre fonti di campioni biologici (capelli, saliva, mucosa buccale, urina, feci, cervice, vagina, flora cutanea, villi coriali, liquido amniotico, sangue del cordone ombelicale, cordone ombelicale, tessuto placentare) potrebbero essere raccolte per la ricerca. I campioni che sono normalmente raccolti tramite qualsiasi procedura medica invasiva diversa dal prelievo di sangue (ad esempio, campionamento cervicale, liquido amniotico) saranno raccolti solo al momento di una procedura di raccolta clinicamente indicata.

I campioni di sangue materni saranno ottenuti all'arruolamento e in momenti specifici durante la gravidanza, durante il ricovero ospedaliero per il parto e fino al prelievo dell'ultimo campione a 6+ settimane PP (baseline non gravidica). Se la madre positiva al genotipo dell'emofilia A riceve un trattamento per l'emofilia, i campioni saranno programmati con il monitoraggio del trattamento ogni volta possibile. Al momento del parto, saranno campionati il sangue del cordone e i tessuti placentari.

Per i partecipanti pediatrici, un campione di ricerca extra sarà raccolto durante lo screening neonatale standard, e un prelievo di sangue di ricerca neonatale sarà richiesto nei primi giorni di vita se non è ordinato per scopi clinici. Lo schema di campionamento del sangue dello studio è progettato per garantire un minimo di due campioni di sangue pre-esposizione al FVIII per tutti i neonati indipendentemente dal momento del primo ED di FVIII. Successivamente, il campionamento del sangue pediatrico seguirà un protocollo di campionamento basato sul tempo e sugli eventi per la durata dello studio. In breve, uno o due campioni di sangue di ricerca saranno raccolti intorno a ED specifici. Se nessun campione di sangue di ricerca è stato raccolto per 3 mesi, sarà richiesto un prelievo di sangue di ricerca. Questo schema basato sul tempo consente di far coincidere il campionamento almeno due volte all'anno con altri eventi immunologici della prima infanzia. Due campioni di sangue aggiuntivi per consentire studi di immunologia cellulare saranno raccolti tra ED 20 e 50 o tra i 18 e i 24 mesi di età, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Se il laboratorio segnala che il bambino ha un risultato positivo al primo test clinico per l'inibitore del FVIII, sarà richiesto un campione da prelevare entro 2-6 settimane dal prelievo di sangue positivo per l'inibitore per test di conferma. HARP seguirà le linee guida del NIH per limitare i volumi totali di sangue pediatrico prelevati ai volumi massimi raccomandati basati su peso e tempo (vedi Appendice 12.2 del protocollo). HARP seguirà inoltre le linee guida dell'Unione Europea per limitare i volumi giornalieri di sangue prelevati per la ricerca nel periodo neonatale (vedi Appendice 12.2 del protocollo).

Le partecipanti materne avranno un genotipo clinico inviato al Laboratorio Centrale HARP all'inizio dello studio se un genotipo clinico non è già stabilito. Tutti i partecipanti pediatrici avranno il genotipo clinico per l'emofilia A e il test per l'inibitore del FVIII eseguiti tramite il Laboratorio Centrale HARP. Tutti gli altri test clinici saranno eseguiti localmente.

I dati saranno raccolti longitudinalmente durante tutto lo studio, inclusi cartelle cliniche, dati di cartelle cliniche elettroniche, fotografie e dati di imaging, e outcome riportati dai pazienti (PRO) utilizzando questionari e diari. Razza, etnia e determinanti sociali della salute sono implicati sia nell'emorragia materna che nello stato immunitario infantile, e questi dati saranno raccolti. Questionari saranno somministrati alla madre positiva al genotipo dell'emofilia A per catturare sanguinamenti, altre condizioni ed eventi medici, e misure PRO e di benessere inclusi misure di QOL. Gli strumenti saranno adattati da questionari esistenti (ad esempio, PROMIS-29, ISTH-BAT, punteggio di sanguinamento intermedio, self-BAT, PBAC, PHQ-8, PhenX Toolkit, alimentazione infantile). Alle madri positive al genotipo dell'emofilia A sarà fornito un diario di studio per tracciare sanguinamenti, eventi medici, trattamenti, efficacia e altre informazioni mediche di base (ad esempio, altri farmaci, altre nuove diagnosi) per sé stesse e il loro bambino, inclusi eventi immunologici come malattie, infezioni e immunizzazioni per il bambino.

I partecipanti parenti di sangue risponderanno a questionari, rilasceranno cartelle cliniche e avranno campioni biologici raccolti. Il tipo principale di campione è previsto essere sangue, altri campioni come tamponi buccali potrebbero anche essere raccolti.

Lo studio eseguirà analisi dei dati, ricerca immunologica, della coagulazione, genomica e altre -omiche per indagare le ipotesi dello studio. I dati e i campioni raccolti durante tutto lo studio saranno salvati in una risorsa condivisibile per supportare la ricerca futura.