持続性心房細動を治療するための拡張アブレーション対肺静脈隔離 (EXTEND-PVI)

背景：心房細動に対するカテーテルアブレーションの基本は肺静脈隔離（PVI）である。発作性心房細動患者においてはPVI単独が非常に有効であるが、非発作性心房細動（持続性および長期持続性）患者ではその有効性は低い。このため、非発作性心房細動患者に対して追加のアブレーション戦略が開発・研究されてきた。しかし、PVI単独と、PVIに追加の線状病変を組み合わせた拡大アブレーション戦略を比較したランダム化カテーテル研究の結果は一致していない。いくつかの研究では、PVI単独と比較して線状病変の追加による洞調律（SR）維持の改善は認められなかったが、他の研究では、PVI単独よりも線状病変を含む広範なアブレーションアプローチの優位性が示された。これらの研究における成功の重要な決定要因は、アブレーション病変セットの完全性である。STAR AF II試験など、高周波（RF）エネルギー単独を使用した研究では、すべての計画された線状アブレーション病変が手技中に完了したのは患者のわずか74％であった。さらに、CAPLA研究では、PVI単独と、屋根線および下壁線を使用した追加的左心房後壁隔離を組み合わせたPVIを比較し、後壁の再接続が75％の患者に認められた。しかし、RFエネルギーにのみ依存する古いカテーテルアブレーション研究の結果は、同時に心内膜マッピングを可能にし、したがって伝導ギャップの確実な同定とアブレーション病変の完成を可能にする、PFエネルギーまたは組み合わせたPF/RFシステムを使用して行われる現代の手技に直接外挿することはできない。これらの新しいエネルギー様式とその組み合わせの顕著に高い有効性は、線状病変を含む非常に効果的な包括的心内膜アブレーションが、PVI単独と比較して優れた洞調律維持と関連するかどうかという疑問を提起する。

したがって、本研究の目的は、PFおよびRFエネルギーの両方によるアブレーションと3Dマッピングを可能にする技術を使用して、持続性心房細動患者においてPVI単独と拡大アブレーション戦略（PVIプラス線状病変）を比較することである。

研究デザイン：チェコの4施設で実施される前向きランダム化比較試験。

研究対象集団：本研究は、最近のESCガイドラインで定義される持続性心房細動患者（すなわち、≧2回の心房細動エピソード；≧1回のエピソードが7日以上持続）に焦点を当て、これらのガイドラインに概説された適応基準に従ってカテーテルアブレーションを紹介された患者を対象とする。

包含基準：

• 症候性持続性心房細動
• 過去12か月以内に≧1回の持続性心房細動エピソード
• 署名されたインフォームドコンセント

除外基準：

• 初発心房細動、発作性心房細動、長期持続性心房細動、永続性心房細動
• 入院時洞調律でクラスI/III抗不整脈薬未使用
• 二次性心房細動（例：甲状腺機能亢進症）
• 既往の左心房アブレーション
• 重度の弁膜症（僧帽弁閉鎖不全≧3+、中等度または重度の大動脈弁狭窄症）または弁膜症手術または介入の既往
• 左室駆出分画≦40%
• 肺高血圧（推定収縮期肺動脈圧≧40 mmHg）
• 症候性冠動脈疾患
• 妊娠
• 左心房前後径≧55 mm
• 体格指数≧40 kg/m²
• 年齢≧80歳
• 慢性腎臓病ステージ3b以上
• 抗凝固療法の禁忌
• カテーテルアブレーションの一般的禁忌
• 他の併存疾患による余命＜2年 ランダム化とマスキング：患者はPVIプラス群またはPVI単独群にランダム化される。手技に関与する術者、スタッフ、および患者の臨床フォローアップに参加するスタッフは、治療割り当てについて盲検化されない。

心電図モニタリングは参加施設外で実施され、心電図記録を分析する技師および医師は患者の割り当てについて完全に盲検化される。

電気生理学的検査とアブレーション手順：アブレーションは、心内膜マッピングとPFおよびRFエネルギーの両方の送達を可能にするアブレーションシステム（Affera、Medtronic、USA）を使用して実施される。PVI単独群におけるアブレーション療法の目的はPVI単独である。PVIプラス群における目的は、PVIに加えて、主要な心房リエントリー回路を遮断するように設計された包括的なアブレーション病変セットの展開であり、屋根線および底部線、僧帽弁周囲（外側または前壁）線、左心房中隔線、および右心房における下大静脈三尖弁輪間線と大静脈間線を含む。

外来フォローアップとブランキング期間：ランダム化の日から開始し、外来フォローアップは2、6、12か月に予定される。最初の2か月はブランキング期間として機能する。ブランキング期間中の心房細動/心房頻拍/心房粗動再発の場合、抗不整脈薬および/または電気的徐細動による管理が許可される。さらに、2か月時点で心房細動を呈するすべての患者は、症状負担に関わらず、早期電気的徐細動を紹介され、大多数の患者が洞調律でリズム分析期間に入るようにする。5日間心電図モニタリングは、ランダム化の日から3、6、9、12か月、およびその後6か月ごとに実施される。

エンドポイント 主要エンドポイント：主要アウトカムは、最初の12か月間（2か月のブランキング期間後）における心房細動、心房頻拍、または心房粗動の再発のないことであり、最初の文書化された再発までの時間として評価される。心房細動/心房頻拍/心房粗動のエピソードは、(1) 3、6、9、または12か月に実施されたホルター心電図モニタリング中に少なくとも30秒間の連続した解釈可能な信号を示す記録、または (2) 予定または緊急来院中に少なくとも10秒間の連続した解釈可能な信号を含む、不整脈を全記録で示す12誘導心電図のいずれかと定義される。

二次エンドポイント：

• 3、6、9、または12か月時の予定された5日間ホルター心電図モニタリングによる心房細動/心房粗動/心房頻拍負担
• 心房細動関連臨床アウトカム、すなわち、研究期間全体を通じた文書化された心房細動/心房粗動/心房頻拍再発による緊急来院または入院
• AFEQT質問票を使用した生活の質評価（ベースラインと12か月評価間の変化）
• 主要有害臨床アウトカム（MACE）、研究期間全体を通じた心血管死、脳卒中、心筋梗塞、または心不全による入院の複合 本研究は、臨床エンドポイントと有害事象/重篤な有害事象をレビューおよび裁定するためにCECを利用する。

データ管理：本研究のために特注のウェブサイトが開発される。各参加医療センターは、ウェブサイトの専用セクション（データ入力とランダム化）にアクセスできる。

サンプルサイズ計算：PVI単独群の60％の患者がフォローアップの最初の1年間に心房細動/心房頻拍/心房粗動のない状態を達成すると仮定する。対照的に、PVIプラス群では少なくとも73％の患者で心房細動/心房粗動/心房頻拍のない状態が期待され、これは≧13％の絶対差に相当する。両側αレベル0.05、検出力80％を仮定すると、群あたり合計206人の患者が必要となる。予想される脱落率＜5％を考慮し、450人の患者の登録を計画している。

統計分析と方法：主要および二次エンドポイントの分析は、intention-to-treat（ITT）原則に基づく。標準的な記述統計手法が分析に採用される。カテゴリカルデータは絶対度数と相対度数で要約され、連続データはデータ分布に応じて、平均値と標準偏差（SD）または中央値と四分位範囲（IQR）で記述される。カプラン・マイヤー推定とCox比例ハザード回帰モデルが、主要エンドポイントおよび臨床エンドポイント（心房細動関連アウトカムとMACE）のデータ可視化と分析に使用され、治療群が共変量として含まれる。PVIプラスアプローチの優越性（12か月時の心房細動のない状態）は、両側Z検定を使用して評価される。特定の時間枠における心房細動負担の値は、マン・ホイットニー検定と多重性調整を使用して、2群間の差の統計的有意性を評価するために評価される。さらに、対応のあるウィルコクソンの符号順位検定を使用して、各群内のベースライン値と12か月値の間のAFEQTの変化の統計的有意性を評価する。二次エンドポイントは、固定された階層的順序で検定される。