Utvidet ablasjon versus isolering av lungevenene for behandling av vedvarende atrieflimmer (EXTEND-PVI)

BAKGRUNN Grunnsteinen i kateterablasjon for AF er isolasjon av lungevenene (PV) (PVI). PVI alene er svært effektiv hos pasienter med paroksysmal AF; imidlertid er effekten lavere hos pasienter med ikke-paroksysmal AF (persisterende og langvarig persisterende). Av denne grunn er ytterligere ablasjonsstrategier utviklet og undersøkt hos pasienter med ikke-paroksysmal AF. Imidlertid har resultatene fra randomiserte kateterbaserte studier som sammenligner PVI alene med utvidede ablasjonsstrategier som kombinerer PVI med ytterligere lineære lesjoner, vært inkonsistente. Mens noen studier viste ingen forbedring i opprettholdelse av sinusrytme (SR) med tillegg av lineære lesjoner sammenlignet med PVI alene, viste andre studier overlegenhet av en omfattende ablasjonstilnærming, inkludert lineære lesjoner over PVI alene. En nøkkelfaktor for suksess i disse studiene er fullstendigheten av ablasjonslesjonssettet. I studier som bruker radiofrekvens (RF)-energi alene, som STAR AF II-forsøket, ble alle planlagte lineære ablasjonslesjoner fullført i kun 74 % av pasientene under prosedyren. Dessuten, i CAPLA-studien, som sammenlignet PVI alene med PVI kombinert med tillegsisolering av venstre atriums (LA) bakvegg ved bruk av tak- og bunnlinjer, var det bakveggsgjenkoblinger tilstede hos 75 % av pasientene. Imidlertid kan resultatene fra eldre kateterablasjonsstudier som kun stolte på RF-energi ikke direkte ekstrapoleres til moderne prosedyrer utført ved bruk av PF-energi eller kombinert PF/RF-systemer som også muliggjør samtidig endokardkartlegging og dermed pålitelig identifisering av ledningsgap og fullføring av ablasjonslesjoner. Den betydelig høyere effektiviteten til disse nyere energimodalitetene og deres kombinasjoner reiser spørsmålet om svært effektiv omfattende endokardablasjon, inkludert lineære lesjoner, vil være assosiert med overlegen opprettholdelse av sinusrytme sammenlignet med PVI alene.

Målet med denne studien er derfor å sammenligne PVI alene med en utvidet ablasjonsstrategi (PVI pluss lineære lesjoner) hos pasienter med persisterende AF, ved bruk av en teknologi som muliggjør ablasjon med både PF- og RF-energi og 3D-kartlegging.

STUDIEDESIGN Prospektiv, randomisert kontrollert studie som vil gjennomføres på 4 steder i Tsjekkia.

STUDIEPOPULASJON Studien fokuserer på pasienter med persisterende AF som definert i nylige ESC-retningslinjer (dvs. med ≥2 AF-episoder; ≥1 episode med varighet >7 dager) som henvises til kateterablasjon i samsvar med indikasjonskriteriene beskrevet i disse retningslinjene.

Inklusjonskriterier:

• symptomatisk persisterende AF
• ≥1 episode av persisterende AF de siste 12 månedene
• signert informert samtykke

Eksklusjonskriterier:

• først-manifest AF, paroksysmal AF, langvarig persisterende AF, permanent AF
• SR ved innleggelse uten klasse I/III AAD
• AF av sekundær årsak (f.eks. hyperthyreose)
• tidligere LA-ablasjon
• alvorlig klaffesykdom (mitralisinsuffisiens ≥3+, moderat eller alvorlig aortastenose) eller historikk med klaffeoperasjon eller intervensjon
• venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≤40 %
• lungehypertensjon (estimert systolisk lungearterietrykk ≥40 mm Hg)
• symptomatisk koronarsykdom
• graviditet
• LA anteroposterior diameter ≥55 mm
• kroppsmasseindeks ≥40 kg/m2
• alder ≥80 år
• kronisk nyresykdom stadium 3b eller høyere
• kontraindikasjon mot antikoagulering
• generelle kontraindikasjoner mot kateterablasjon
• forventet levetid <2 år på grunn av andre komorbiditeter RANDOMISERING OG BLINDING Pasienter vil bli randomisert til PVI-pluss- eller PVI-alene-armen. Operatører, personell involvert i prosedyren, og ansatte som deltar i pasientens kliniske oppfølging vil ikke være blindet for behandlingstildelingen.

EKG-overvåking vil utføres utenfor deltakende sentre, og teknikere og leger som analyserer EKG-opptakene vil være fullstendig blindet for pasientens tildeling.

ELEKTROFYSIOLOGISK UNDERSØKELSE OG ABLASJONSPROSEDYRE Ablasjon vil utføres ved bruk av et ablasjonssystem som muliggjør endokardkartlegging og levering av både PF- og RF-energi (Affera, Medtronic, USA). Målet med ablasjonsterapi i PVI-alene-armen vil være PVI alene. Målet i PVI-pluss-armen vil være, i tillegg til PVI, utplassering av et omfattende ablasjonslesjonssett designet for å blokkere store atriale re-entry-kretser, inkludert tak- og bunnlinjer, perimitral (lateral eller anterior) linje, septallinje i venstre atrium, og CTI-linje med interkaval linje i høyre atrium.

AMBULANT OPPFØLGING OG BLANKINGPERIODE Fra randomiseringsdagen vil det planlegges ambulanter oppfølgingsbesøk ved 2, 6 og 12 måneder. De første 2 månedene vil tjene som en blankingperiode. Ved tilbakefall av AF/AT/AFL under blankingperioden er håndtering med AAD og/eller elektrisk kardioversjon tillatt. I tillegg vil alle pasienter som presenterer med AF ved 2-måneders besøket, uavhengig av symptombelastning, henvises til tidlig elektrisk kardioversjon, slik at flertallet av pasientene går inn i rytmeanalysperioden i SR. Femdagers EKG-overvåking vil utføres ved 3, 6, 9 og 12 måneder fra randomiseringsdagen, og hver 6. måned deretter.

ENDPUNKTER Primært endepunkt Det primære utfallet er frihet fra tilbakefall av AF, AT eller AFL i løpet av de første 12 månedene (etter 2-måneders blankingperiode), vurdert som tid til første dokumenterte tilbakefall. En episode av AF/AT/AFL defineres som enten (1) et opptak som viser minst 30 sekunder med kontinuerlig tolkbar signal under Holter-overvåking utført ved 3, 6, 9 eller 12 måneder, eller (2) et 12-avlednings EKG som viser arytmien gjennom hele sporet, med minst 10 sekunder kontinuerlig tolkbar signal under planlagte eller akutte besøk.

Sekundære endepunkter

• AF/AFL/AT-belastning i henhold til planlagt 5-dagers Holter-overvåking ved 3, 6, 9 eller 12 måneder
• AF-relaterte kliniske utfall, dvs. akutte besøk eller innleggelser på grunn av dokumentert tilbakefall av AF/AFL/AT gjennom hele studieløpet
• Livskvalitetsvurdering ved bruk av AFEQT-spørreskjema (en endring mellom baseline og 12-måneders evaluering)
• Store uønskede kliniske utfall (MACE), en sammensetning av kardiovaskulær død, slag, hjerteinfarkt eller innleggelse for hjertesvikt gjennom hele studieløpet Studien vil bruke en CEC for å gjennomgå og avgjøre kliniske endepunkter og AEs/SAEs.

Datahåndtering En skreddersydd nettside vil utvikles for studien. Hvert deltakende medisinske senter vil ha tilgang til en dedikert del av nettsiden (datainntasting og randomisering).

Størrelsesberegning for utvalg Vi antar at 60 % av pasientene i PVI-alene-gruppen vil oppnå frihet fra AF/AT/AFL i løpet av det første året av oppfølging. Derimot forventes frihet fra AF/AFL/AT i PVI-pluss-gruppen hos minst 73 % av pasientene, tilsvarende en absolutt forskjell på ≥13 %. Forutsatt et tosidig alfanivå på 0,05, en styrke på 80 %, vil det kreves totalt 206 pasienter per gruppe. Med en forventet frafallsrate på <5 % planlegges det å inkludere 450 pasienter.

Statistisk analyse og metoder Analyser av primære og sekundære endepunkter vil baseres på intensjon-til-behandle (ITT)-prinsippet. Standard beskrivende statistiske metoder vil bli brukt i analysen. Kategoriske data vil oppsummeres ved bruk av absolutte og relative frekvenser, mens kontinuerlige data vil beskrives ved bruk av enten gjennomsnitt med standardavvik (SD) eller median med interkvartilområde (IQR), avhengig av datadistribusjon. Kaplan-Meier-estimater og Cox proporsjonal fare regresjonsmodeller vil brukes for datavisualisering og analyse av det primære endepunktet, samt det kliniske endepunktet (AF-relaterte utfall og MACEs), med behandlingsgruppe inkludert som en kovariat. Overlegenheten til PVI-pluss-tilnærmingen (AF-frihet ved 12 måneder) vil evalueres ved bruk av en tosidig Z-test. Verdiene for AF-belastning ved spesifikke tidsrammer vil evalueres ved bruk av Mann-Whitney-test med multiplisitetsjustering for å vurdere den statistiske signifikansen av forskjeller mellom de to gruppene. I tillegg vil den parrede Wilcoxon signed-rank testen brukes for å evaluere den statistiske signifikansen av endringer i AFEQT innen hver gruppe mellom baseline og 12-måneders verdier. Sekundære endepunkter vil testes i en fast hierarkisk sekvens.