Ablação Estendida Versus Isolamento das Veias Pulmonares para Tratar Fibrilhação Auricular Persistente (EXTEND-PVI)

CONTEXTO A pedra angular da ablação por cateter para FA é o isolamento das veias pulmonares (VP) (IVP). O IVP isolado é altamente eficaz em doentes com FA paroxística; no entanto, a sua eficácia é menor em doentes com FA não paroxística (persistente e persistente de longa duração). Por esta razão, foram desenvolvidas e investigadas estratégias de ablação adicionais em doentes com FA não paroxística. No entanto, os resultados de estudos randomizados baseados em cateter que comparam apenas o IVP com estratégias de ablação alargadas que combinam o IVP com lesões lineares adicionais têm sido inconsistentes. Embora alguns estudos não tenham mostrado melhoria na manutenção do ritmo sinusal (RS) com a adição de lesões lineares em comparação com apenas o IVP, outros estudos demonstraram a superioridade de uma abordagem de ablação extensa, incluindo lesões lineares em relação a apenas o IVP. Um determinante chave do sucesso nestes estudos é a completude do conjunto de lesões de ablação. Em estudos que utilizam apenas energia de radiofrequência (RF), como o ensaio STAR AF II, todas as lesões de ablação linear planeadas foram concluídas em apenas 74% dos doentes durante o procedimento. Além disso, no estudo CAPLA, comparando apenas o IVP com o IVP combinado com isolamento adicional da parede posterior do átrio esquerdo (AE) utilizando linhas do teto e inferior, estavam presentes reconexões da parede posterior em 75% dos doentes. No entanto, os resultados de estudos mais antigos de ablação por cateter que dependiam apenas de energia RF não podem ser diretamente extrapolados para procedimentos contemporâneos realizados utilizando energia PF ou sistemas combinados PF/RF que também permitem o mapeamento endocárdico simultâneo e, assim, a identificação fiável de lacunas de condução e a conclusão das lesões de ablação. A eficácia marcadamente superior destas modalidades de energia mais recentes e das suas combinações levanta a questão de se uma ablação endocárdica abrangente altamente eficaz, incluindo lesões lineares, estará associada a uma manutenção superior do ritmo sinusal em comparação com apenas o IVP.

O objetivo deste estudo é, portanto, comparar apenas o IVP com uma estratégia de ablação alargada (IVP mais lesões lineares) em doentes com FA persistente, utilizando uma tecnologia que permite a ablação com ambas as energias PF e RF e mapeamento 3D.

DESENHO DO ESTUDO Ensaio controlado randomizado prospetivo que será realizado em 4 centros na República Checa.

POPULAÇÃO DO ESTUDO O estudo centra-se em doentes com FA persistente, conforme definido nas recentes diretrizes da ESC (ou seja, com ≥2 episódios de FA; ≥1 episódio com duração >7 dias) que são referenciados para ablação por cateter de acordo com os critérios de indicação delineados nestas diretrizes.

Critérios de inclusão:

• FA persistente sintomática
• ≥1 episódio de FA persistente nos últimos 12 meses
• consentimento informado assinado

Critérios de exclusão:

• FA de primeira manifestação, FA paroxística, FA persistente de longa duração, FA permanente
• RS na admissão sem AADs de Classe I/III
• FA de causa secundária (ex. hipertiroidismo)
• qualquer ablação prévia do AE
• doença valvular grave (insuficiência da válvula mitral ≥3+, estenose aórtica moderada ou grave) ou história de cirurgia ou intervenção valvular
• fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤40%
• hipertensão pulmonar (pressão sistólica estimada da artéria pulmonar ≥40 mm Hg)
• doença arterial coronária sintomática
• gravidez
• diâmetro ântero-posterior do AE ≥55 mm
• índice de massa corporal ≥40 kg/m2
• idade ≥80 anos
• doença renal crónica estágio 3b ou superior
• contraindicação para anticoagulação
• contraindicações gerais da ablação por cateter
• expectativa de vida <2 anos devido a outras comorbilidades RANDOMIZAÇÃO E MASCARAMENTO Os doentes serão randomizados para o braço IVP-plus ou IVP-only. Os operadores, pessoal envolvido no procedimento e funcionários que participam no seguimento clínico do doente não estarão cegos para a atribuição do tratamento.

A monitorização do ECG será realizada fora dos centros participantes, e os técnicos e médicos que analisam os registos de ECG estarão totalmente cegos para a atribuição do doente.

ESTUDO ELETROFISIOLÓGICO E PROCEDIMENTO DE ABLAÇÃO A ablação será realizada utilizando um sistema de ablação que permite o mapeamento endocárdico e a aplicação de ambas as energias PF e RF (Affera, Medtronic, EUA). O objetivo da terapia de ablação no braço IVP-only será apenas o IVP. O objetivo no braço IVP-plus será, além do IVP, a implantação de um conjunto abrangente de lesões de ablação concebido para bloquear os principais circuitos de reentrada atrial, incluindo as linhas do teto e inferior, linha perimitral (lateral ou anterior), linha septal no átrio esquerdo e linha CTI com linha intercaval no átrio direito.

SEGUIMENTO AMBULATÓRIO E PERÍODO DE BRANQUEAMENTO A partir do dia da randomização, serão agendadas consultas de seguimento ambulatório aos 2, 6 e 12 meses. Os primeiros 2 meses servirão como período de branqueamento. Em caso de recorrência de FA/TA/FA durante o período de branqueamento, é permitida a gestão com AADs e/ou cardioversão elétrica. Além disso, todos os doentes que apresentem FA na consulta dos 2 meses, independentemente da carga sintomática, serão referenciados para cardioversão elétrica precoce, para que a maioria dos doentes entre no período de análise do ritmo em RS. Será realizada monitorização do ECG de 5 dias aos 3, 6, 9 e 12 meses a partir do dia da randomização, e de 6 em 6 meses a partir daí.

DESFECHOS Desfecho primário O resultado primário é a liberdade de recorrência de FA, TA ou FA durante os primeiros 12 meses (após o período de branqueamento de 2 meses), avaliado como tempo até à primeira recorrência documentada. Um episódio de FA/TA/FA é definido como (1) um registo que demonstre pelo menos 30 segundos de sinal interpretável contínuo durante a monitorização Holter realizada aos 3, 6, 9 ou 12 meses, ou (2) um ECG de 12 derivações que demonstre a arritmia em todo o traçado, com pelo menos 10 segundos de sinal interpretável contínuo durante visitas programadas ou de emergência.

Desfechos secundários

• Carga de FA/FA/TA de acordo com a monitorização Holter programada de 5 dias aos 3, 6, 9 ou 12 meses
• Resultados clínicos relacionados com FA, ou seja, visitas de emergência ou hospitalizações devido a recorrência documentada de FA/FA/TA durante todo o curso do estudo
• Avaliação da qualidade de vida utilizando o questionário AFEQT (uma alteração entre a avaliação basal e aos 12 meses)
• Resultados clínicos adversos maiores (MACE), um composto de morte cardiovascular, AVC, enfarte do miocárdio ou hospitalização por insuficiência cardíaca durante todo o curso do estudo O estudo utilizará um CEC para rever e adjudicar os desfechos clínicos e AEs/SAEs.

Gestão de dados Será desenvolvido um website personalizado para o estudo. Cada centro médico participante terá acesso a uma secção dedicada do website (introdução de dados e randomização).

Cálculo do tamanho da amostra Assumimos que 60% dos doentes no grupo IVP-only alcançarão liberdade de FA/TA/FA durante o primeiro ano de seguimento. Em contraste, espera-se liberdade de FA/FA/TA no grupo IVP-plus em pelo menos 73% dos doentes, correspondendo a uma diferença absoluta de ≥13%. Assumindo um nível alfa bilateral de 0,05, um poder de 80%, serão necessários um total de 206 doentes por grupo. Com uma taxa de desistência antecipada de <5%, estão planeados 450 doentes a recrutar.

Análise estatística e métodos As análises dos desfechos primário e secundário basear-se-ão no princípio da intenção de tratar (ITT). Serão empregues métodos estatísticos descritivos padrão na análise. Os dados categóricos serão resumidos utilizando frequências absolutas e relativas, enquanto os dados contínuos serão descritos utilizando a média com desvio padrão (DP) ou a mediana com intervalo interquartil (IQR), dependendo da distribuição dos dados. As estimativas de Kaplan-Meier e os modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox serão utilizados para visualização de dados e análise do desfecho primário, bem como do desfecho clínico (resultados relacionados com FA e MACEs), com o grupo de tratamento incluído como covariável. A superioridade da abordagem IVP-plus (liberdade de FA aos 12 meses) será avaliada utilizando um teste Z bilateral. Os valores da carga de FA em intervalos de tempo específicos serão avaliados utilizando o teste de Mann-Whitney com ajuste de multiplicidade para avaliar a significância estatística das diferenças entre os dois grupos. Além disso, o teste de Wilcoxon de sinais emparelhados será utilizado para avaliar a significância estatística das alterações no AFEQT dentro de cada grupo entre os valores basais e aos 12 meses. Os desfechos secundários serão testados numa sequência hierárquica fixa.