Ablazione Estesa Versus Isolamento delle Vene Polmonari per Trattare la Fibrillazione Atriale Persistente (EXTEND-PVI)

BACKGROUND Il cardine dell'ablazione con catetere per la FA è l'isolamento delle vene polmonari (IVP). L'IVP da solo è altamente efficace nei pazienti con FA parossistica; tuttavia, la sua efficacia è inferiore nei pazienti con FA non parossistica (persistente e persistente di lunga durata). Per questo motivo, sono state sviluppate e studiate strategie di ablazione aggiuntive nei pazienti con FA non parossistica. Tuttavia, i risultati degli studi randomizzati basati su catetere che confrontano l'IVP da solo con strategie di ablazione estesa che combinano l'IVP con lesioni lineari aggiuntive sono stati incoerenti. Mentre alcuni studi non hanno mostrato alcun miglioramento nel mantenimento del ritmo sinusale (RS) con l'aggiunta di lesioni lineari rispetto al solo IVP, altri studi hanno dimostrato la superiorità di un approccio di ablazione estensivo, comprese le lesioni lineari rispetto al solo IVP. Un determinante chiave del successo in questi studi è la completezza del set di lesioni da ablazione. Negli studi che utilizzano solo energia a radiofrequenza (RF), come lo studio STAR AF II, tutte le lesioni di ablazione lineare pianificate sono state completate solo nel 74% dei pazienti durante la procedura. Inoltre, nello studio CAPLA, che confronta il solo IVP con l'IVP combinato con l'isolamento aggiuntivo della parete posteriore dell'atrio sinistro (AS) utilizzando linee del tetto e inferiori, le riconnessioni della parete posteriore erano presenti nel 75% dei pazienti. Tuttavia, i risultati degli studi più vecchi sull'ablazione con catetere che si basavano esclusivamente sull'energia RF non possono essere estrapolati direttamente alle procedure contemporanee eseguite utilizzando energia PF o sistemi combinati PF/RF che consentono anche la mappatura endocardica simultanea e quindi l'identificazione affidabile dei gap di conduzione e il completamento delle lesioni da ablazione. L'efficacia notevolmente superiore di queste modalità energetiche più recenti e delle loro combinazioni solleva la questione se un'ablazione endocardica completa altamente efficace, comprese le lesioni lineari, sarà associata a un mantenimento del ritmo sinusale superiore rispetto al solo IVP.

L'obiettivo di questo studio è quindi confrontare l'IVP da solo con una strategia di ablazione estesa (IVP più lesioni lineari) nei pazienti con FA persistente, utilizzando una tecnologia che consente l'ablazione con energia sia PF che RF e la mappatura 3D.

STUDY DESIGN Studio prospettico, randomizzato controllato che sarà condotto in 4 siti nella Repubblica Ceca.

STUDY POPULATION Lo studio si concentra sui pazienti con FA persistente come definito nelle recenti linee guida ESC (cioè, con ≥2 episodi di FA; ≥1 episodio con una durata >7 giorni) che sono indirizzati all'ablazione con catetere in conformità con i criteri di indicazione delineati in queste linee guida.

Criteri di inclusione:

• FA persistente sintomatica
• ≥1 episodio di FA persistente negli ultimi 12 mesi
• consenso informato firmato

Criteri di esclusione:

• FA alla prima manifestazione, FA parossistica, FA persistente di lunga durata, FA permanente
• RS all'ammissione senza farmaci antiaritmici di classe I/III
• FA di causa secondaria (es. ipertiroidismo)
• qualsiasi precedente ablazione dell'AS
• grave valvulopatia (insufficienza mitralica ≥3+, stenosi aortica moderata o grave) o anamnesi di chirurgia o intervento valvolare
• frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤40%
• ipertensione polmonare (pressione arteriosa polmonare sistolica stimata ≥40 mm Hg)
• cardiopatia coronarica sintomatica
• gravidanza
• diametro anteroposteriore dell'AS ≥55 mm
• indice di massa corporea ≥40 kg/m2
• età ≥80 anni
• malattia renale cronica stadio 3b o superiore
• contraindica all'anticoagulazione
• controindicazioni generali all'ablazione con catetere
• aspettativa di vita <2 anni a causa di altre comorbidità RANDOMIZATION AND MASKING I pazienti saranno randomizzati al braccio IVP-plus o IVP-only. Gli operatori, il personale coinvolto nella procedura e il personale che partecipa al follow-up clinico del paziente non saranno in cieco rispetto all'assegnazione del trattamento.

Il monitoraggio ECG sarà eseguito al di fuori dei centri partecipanti, e i tecnici e i medici che analizzeranno le registrazioni ECG saranno completamente in cieco rispetto all'assegnazione del paziente.

ELECTROPHYSIOLOGICAL STUDY AND ABLATION PROCEDURE L'ablazione sarà eseguita utilizzando un sistema di ablazione che consente la mappatura endocardica e l'erogazione di energia sia PF che RF (Affera, Medtronic, USA). L'obiettivo della terapia di ablazione nel braccio IVP-only sarà il solo IVP. L'obiettivo nel braccio IVP-plus sarà, oltre all'IVP, la realizzazione di un set completo di lesioni da ablazione progettato per bloccare i principali circuiti di rientro atriale, incluse le linee del tetto e del fondo, la linea perimitrale (laterale o anteriore), la linea settale nell'atrio sinistro e la linea CTI con linea intercavale nell'atrio destro.

OUT-PATIENT FOLLOW-UP AND BLANKING PERIOD A partire dal giorno della randomizzazione, le visite di follow-up ambulatoriale saranno programmate a 2, 6 e 12 mesi. I primi 2 mesi serviranno come periodo di blanking. In caso di recidiva di FA/TA/FL durante il periodo di blanking, è consentita la gestione con farmaci antiaritmici e/o cardioversione elettrica. Inoltre, tutti i pazienti che presenteranno FA alla visita dei 2 mesi, indipendentemente dal carico di sintomi, saranno indirizzati a una cardioversione elettrica precoce, in modo che la maggior parte dei pazienti entri nel periodo di analisi del ritmo in RS. Il monitoraggio ECG di 5 giorni sarà eseguito a 3, 6, 9 e 12 mesi a partire dal giorno della randomizzazione, e ogni 6 mesi successivamente.

ENDPOINTS Endpoint primario L'esito primario è la libertà da FA, TA o FL ricorrenti durante i primi 12 mesi (dopo il periodo di blanking di 2 mesi), valutato come tempo alla prima recidiva documentata. Un episodio di FA/TA/FL è definito come (1) una registrazione che dimostra almeno 30 secondi di segnale interpretabile continuo durante il monitoraggio Holter eseguito a 3, 6, 9 o 12 mesi, o (2) un ECG a 12 derivazioni che dimostra l'aritmia per tutta la traccia, con almeno 10 secondi di segnale interpretabile continuo durante le visite programmate o di emergenza.

Endpoint secondari

• Carico di FA/FL/TA in base al monitoraggio Holter programmato di 5 giorni a 3, 6, 9 o 12 mesi
• Esiti clinici correlati alla FA, cioè visite di emergenza o ospedalizzazioni dovute a recidiva documentata di FA/FL/TA durante l'intero corso dello studio
• Valutazione della qualità della vita utilizzando il questionario AFEQT (un cambiamento tra i valori basali e quelli a 12 mesi)
• Esiti clinici avversi maggiori (MACE), un composito di morte cardiovascolare, ictus, infarto miocardico o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca durante l'intero corso dello studio Lo studio utilizzerà un CEC per rivedere e giudicare gli endpoint clinici e gli AE/SAE.

Data management Un sito web su misura sarà sviluppato per lo studio. Ogni centro medico partecipante avrà accesso a una sezione dedicata del sito web (inserimento dati e randomizzazione).

Sample size calculation Assumiamo che il 60% dei pazienti nel gruppo IVP-only raggiungerà la libertà da FA/TA/FL durante il primo anno di follow-up. Al contrario, si prevede che la libertà da FA/FL/TA nel gruppo IVP-plus si verifichi in almeno il 73% dei pazienti, corrispondente a una differenza assoluta di ≥13%. Assumendo un livello alfa bilaterale di 0,05, una potenza dell'80%, saranno necessari un totale di 206 pazienti per gruppo. Con un tasso di abbandono anticipato <5%, sono previsti 450 pazienti da arruolare.

Statistical analysis and methods Le analisi degli endpoint primari e secondari si baseranno sul principio intention-to-treat (ITT). Saranno impiegati metodi statistici descrittivi standard nell'analisi. I dati categoriali saranno riassunti utilizzando frequenze assolute e relative, mentre i dati continui saranno descritti utilizzando la media con deviazione standard (DS) o la mediana con intervallo interquartile (IQR), a seconda della distribuzione dei dati. Le stime di Kaplan-Meier e i modelli di regressione dei rischi proporzionali di Cox saranno utilizzati per la visualizzazione dei dati e l'analisi dell'endpoint primario, nonché dell'endpoint clinico (esiti correlati alla FA e MACE), con il gruppo di trattamento incluso come covariate. La superiorità dell'approccio IVP-plus (libertà da FA a 12 mesi) sarà valutata utilizzando un test Z bilaterale. I valori del carico di FA in specifici periodi di tempo saranno valutati utilizzando il test di Mann-Whitney con aggiustamento per molteplicità per valutare la significatività statistica delle differenze tra i due gruppi. Inoltre, il test dei ranghi con segno di Wilcoxon appaiato sarà utilizzato per valutare la significatività statistica dei cambiamenti nell'AFEQT all'interno di ciascun gruppo tra i valori basali e quelli a 12 mesi. Gli endpoint secondari saranno testati in una sequenza gerarchica fissa.