Erweiterte Ablation gegenüber Pulmonalvenenisolation zur Behandlung von persistierendem Vorhofflimmern (EXTEND-PVI)

HINTERGRUND Der Grundstein der Katheterablation bei VHF ist die Isolierung der Lungenvenen (PV) (PVI). PVI allein ist bei Patienten mit paroxysmalem VHF hochwirksam; ihre Wirksamkeit ist jedoch bei Patienten mit nicht-paroxysmalem VHF (persistierend und lang anhaltend persistierend) geringer. Aus diesem Grund wurden zusätzliche Ablationsstrategien für Patienten mit nicht-paroxysmalem VHF entwickelt und untersucht. Die Ergebnisse randomisierter katheterbasierter Studien, die PVI allein mit erweiterten Ablationsstrategien vergleichen, die PVI mit zusätzlichen linearen Läsionen kombinieren, waren jedoch inkonsistent. Während einige Studien keine Verbesserung der Sinusrhythmus (SR)-Erhaltung durch die Hinzufügung linearer Läsionen im Vergleich zu PVI allein zeigten, demonstrierten andere Studien die Überlegenheit eines umfangreichen Ablationsansatzes, einschließlich linearer Läsionen gegenüber PVI allein. Ein entscheidender Erfolgsfaktor in diesen Studien ist die Vollständigkeit des Ablationsläsionssets. In Studien, die ausschließlich Hochfrequenz (HF)-Energie verwenden, wie die STAR AF II-Studie, wurden alle geplanten linearen Ablationsläsionen nur bei 74% der Patienten während des Eingriffs abgeschlossen. Darüber hinaus waren in der CAPLA-Studie, die PVI allein mit PVI kombiniert mit zusätzlicher Isolation der linken Vorhofhinterwand mittels Dach- und Unterlinien vergleicht, bei 75% der Patienten Rekonnektionen der Hinterwand vorhanden. Die Ergebnisse älterer Katheterablationstudien, die sich ausschließlich auf HF-Energie stützten, können jedoch nicht direkt auf moderne Eingriffe übertragen werden, die mit PF-Energie oder kombinierten PF/HF-Systemen durchgeführt werden, die auch eine simultane endokardiale Mapping ermöglichen und somit eine zuverlässige Identifizierung von Leitungslücken und den Abschluss von Ablationsläsionen. Die deutlich höhere Wirksamkeit dieser neueren Energiemodalitäten und ihrer Kombinationen wirft die Frage auf, ob hochwirksame umfassende endokardiale Ablation, einschließlich linearer Läsionen, mit einer überlegenen Sinusrhythmus-Erhaltung im Vergleich zu PVI allein verbunden sein wird.

Ziel dieser Studie ist es daher, PVI allein mit einer erweiterten Ablationsstrategie (PVI plus lineare Läsionen) bei Patienten mit persistierendem VHF zu vergleichen, unter Verwendung einer Technologie, die Ablation mit sowohl PF- als auch HF-Energie und 3D-Mapping ermöglicht.

STUDIENDESIGN Prospektive, randomisierte kontrollierte Studie, die an 4 Standorten in Tschechien durchgeführt wird.

STUDIENPOPULATION Die Studie konzentriert sich auf Patienten mit persistierendem VHF, wie in den aktuellen ESC-Leitlinien definiert (d.h. mit ≥2 VHF-Episoden; ≥1 Episode mit einer Dauer von >7 Tagen), die gemäß den in diesen Leitlinien umrissenen Indikationskriterien zur Katheterablation überwiesen werden.

Einschlusskriterien:

• symptomatisches persistierendes VHF
• ≥1 Episode von persistierendem VHF in den letzten 12 Monaten
• unterschriebene Einwilligungserklärung

Ausschlusskriterien:

• erstmalig aufgetretenes VHF, paroxysmales VHF, lang anhaltend persistierendes VHF, permanentes VHF
• SR bei Aufnahme ohne Klasse I/III Antiarrhythmika
• VHF sekundärer Ursache (z.B. Hyperthyreose)
• jegliche vorherige LA-Ablation
• schwere Klappenerkrankung (Mitralklappeninsuffizienz ≥3+, moderate oder schwere Aortenstenose) oder Vorgeschichte von Klappenoperationen oder -eingriffen
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤40%
• pulmonale Hypertonie (geschätzter systolischer Pulmonalarteriendruck ≥40 mm Hg)
• symptomatische koronare Herzkrankheit
• Schwangerschaft
• LA anteroposteriorer Durchmesser ≥55 mm
• Body-Mass-Index ≥40 kg/m²
• Alter ≥80 Jahre
• chronische Nierenerkrankung Stadium 3b oder höher
• Kontraindikation für Antikoagulation
• allgemeine Kontraindikationen für Katheterablation
• Lebenserwartung <2 Jahre aufgrund anderer Komorbiditäten RANDOMISIERUNG UND VERBLINDUNG Patienten werden in den PVI-plus- oder PVI-only-Arm randomisiert. Operateure, am Eingriff beteiligtes Personal und Mitarbeiter, die an der klinischen Nachsorge des Patienten teilnehmen, werden nicht über die Behandlungszuweisung verblindet.

Die EKG-Überwachung wird außerhalb der teilnehmenden Zentren durchgeführt, und die Techniker und Ärzte, die die EKG-Aufzeichnungen analysieren, werden vollständig über die Patienten-Zuweisung verblindet sein.

ELEKTROPHYSIOLOGISCHE UNTERSUCHUNG UND ABLATIONSEINGRIFF Die Ablation wird mit einem Ablationssystem durchgeführt, das endokardiales Mapping und Applikation von sowohl PF- als auch HF-Energie ermöglicht (Affera, Medtronic, USA). Das Ziel der Ablationstherapie im PVI-only-Arm wird PVI allein sein. Das Ziel im PVI-plus-Arm wird zusätzlich zu PVI die Anlage eines umfassenden Ablationsläsionssets sein, das entwickelt wurde, um wichtige atriale Reentry-Kreise zu blockieren, einschließlich Dach- und Bodenlinien, perimitrale (laterale oder anteriore) Linie, septale Linie im linken Vorhof und CTI-Linie mit interkavaler Linie im rechten Vorhof.

AMBULANTE NACHBEOBACHTUNG UND BLANKING-PERIODE Beginnend am Tag der Randomisierung werden ambulante Nachsorgetermine nach 2, 6 und 12 Monaten geplant. Die ersten 2 Monate dienen als Blanking-Periode. Im Falle eines VHF/AT/AFL-Rezidivs während der Blanking-Periode ist die Behandlung mit Antiarrhythmika und/oder elektrischer Kardioversion erlaubt. Zusätzlich werden alle Patienten, die beim 2-Monats-Termin VHF aufweisen, unabhängig von der Symptomlast, zur frühzeitigen elektrischen Kardioversion überwiesen, sodass die Mehrheit der Patienten die Rhythmusanalyseperiode im SR beginnt. Fünftägige EKG-Überwachung wird nach 3, 6, 9 und 12 Monaten ab dem Tag der Randomisierung und danach alle 6 Monate durchgeführt.

ENDPUNKTE Primärer Endpunkt Das primäre Ergebnis ist Freiheit von rezidivierendem VHF, AT oder AFL während der ersten 12 Monate (nach 2-monatiger Blanking-Periode), bewertet als Zeit bis zum ersten dokumentierten Rezidiv. Eine Episode von VHF/AT/AFL ist definiert als entweder (1) eine Aufzeichnung, die mindestens 30 Sekunden kontinuierliches interpretierbares Signal während der Holter-Überwachung nach 3, 6, 9 oder 12 Monaten zeigt, oder (2) ein 12-Kanal-EKG, das die Arrhythmie über die gesamte Aufzeichnung zeigt, mit mindestens 10 Sekunden kontinuierlichem interpretierbarem Signal während geplanter oder Notfallbesuche.

Sekundäre Endpunkte

• VHF/AFL/AT-Belastung gemäß geplanter 5-tägiger Holter-Überwachung nach 3, 6, 9 oder 12 Monaten
• VHF-bezogene klinische Ergebnisse, d.h. Notfallbesuche oder Hospitalisierungen aufgrund dokumentierter Rezidive von VHF/AFL/AT während des gesamten Studienverlaufs
• Lebensqualitätsbewertung mittels AFEQT-Fragebogen (eine Veränderung zwischen Baseline und 12-Monats-Bewertung)
• Schwerwiegende unerwünschte klinische Ereignisse (MACE), ein Komposit aus kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz während des gesamten Studienverlaufs Die Studie wird ein CEC nutzen, um klinische Endpunkte und unerwünschte Ereignisse/schwerwiegende unerwünschte Ereignisse zu überprüfen und zu beurteilen.

DATENMANAGEMENT Eine maßgeschneiderte Website wird für die Studie entwickelt. Jedes teilnehmende medizinische Zentrum wird Zugang zu einem dedizierten Bereich der Website haben (Dateneingabe und Randomisierung).

FALLZAHLBERECHNUNG Wir gehen davon aus, dass 60% der Patienten in der PVI-only-Gruppe während des ersten Jahres der Nachbeobachtung Freiheit von VHF/AT/AFL erreichen. Im Gegensatz dazu wird in der PVI-plus-Gruppe bei mindestens 73% der Patienten Freiheit von VHF/AFL/AT erwartet, was einer absoluten Differenz von ≥13% entspricht. Unter Annahme eines zweiseitigen Alpha-Niveaus von 0,05, einer Power von 80%, werden insgesamt 206 Patienten pro Gruppe benötigt. Mit einer erwarteten Dropout-Rate von <5% sind 450 Patienten für die Einschreibung geplant.

STATISTISCHE ANALYSE UND METHODEN Analysen der primären und sekundären Endpunkte basieren auf dem Intention-to-treat (ITT)-Prinzip. Standarddeskriptive statistische Methoden werden in der Analyse verwendet. Kategorische Daten werden mit absoluten und relativen Häufigkeiten zusammengefasst, während kontinuierliche Daten entweder mit Mittelwert und Standardabweichung (SD) oder Median und Interquartilsabstand (IQR) beschrieben werden, abhängig von der Datenverteilung. Kaplan-Meier-Schätzungen und Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodelle werden für die Datenvisualisierung und Analyse des primären Endpunkts sowie des klinischen Endpunkts (VHF-bezogene Ergebnisse und MACE) verwendet, wobei die Behandlungsgruppe als Kovariate einbezogen wird. Die Überlegenheit des PVI-plus-Ansatzes (VHF-Freiheit nach 12 Monaten) wird mit einem zweiseitigen Z-Test evaluiert. Die Werte der VHF-Belastung zu bestimmten Zeitpunkten werden mit dem Mann-Whitney-Test mit Multiplizitätsadjustierung evaluiert, um die statistische Signifikanz der Unterschiede zwischen den beiden Gruppen zu bewerten. Zusätzlich wird der gepaarte Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test verwendet, um die statistische Signifikanz der Veränderungen im AFEQT innerhalb jeder Gruppe zwischen Baseline- und 12-Monats-Werten zu bewerten. Sekundäre Endpunkte werden in einer festen hierarchischen Sequenz getestet.