Uitgebreide ablatie versus isolatie van de longaderen voor de behandeling van persisterend atriumfibrilleren (EXTEND-PVI)

ACHTERGROND De hoeksteen van katheterablatie voor AF is isolatie van de longvenen (PV) (PVI). PVI alleen is zeer effectief bij patiënten met paroxysmale AF; de effectiviteit is echter lager bij patiënten met niet-paroxysmale AF (persisterende en langdurig persisterende AF). Daarom zijn aanvullende ablatiestrategieën ontwikkeld en onderzocht bij patiënten met niet-paroxysmale AF. Resultaten van gerandomiseerde kathetergebaseerde studies die PVI alleen vergelijken met uitgebreide ablatiestrategieën die PVI combineren met aanvullende lineaire laesies zijn echter inconsistent. Hoewel sommige studies geen verbetering toonden in het behoud van sinusritme (SR) met de toevoeging van lineaire laesies vergeleken met alleen PVI, toonden andere studies de superioriteit aan van een uitgebreide ablatiebenadering, inclusief lineaire laesies ten opzichte van alleen PVI. Een belangrijke bepalende factor voor succes in deze studies is de volledigheid van de ablatiemal. . In studies die alleen radiofrequentie (RF) energie gebruiken, zoals de STAR AF II trial, werden alle geplande lineaire ablatiemalen slechts bij 74% van de patiënten voltooid tijdens de procedure. Bovendien waren in de CAPLA-studie, die PVI alleen vergelijkt met PVI gecombineerd met aanvullende isolatie van de linker atrium (LA) achterwand met behulp van dak- en inferieure lijnen, er bij 75% van de patiënten reverbindingen van de achterwand aanwezig. De resultaten van oudere katheterablatiestudies die uitsluitend op RF-energie vertrouwden, kunnen echter niet direct worden geëxtrapoleerd naar hedendaagse procedures die worden uitgevoerd met PF-energie of gecombineerde PF/RF-systemen die ook gelijktijdige endocardiale mapping mogelijk maken en dus betrouwbare identificatie van geleidingsgaten en voltooiing van ablatiemalen. De aanzienlijk hogere effectiviteit van deze nieuwere energiemodaliteiten en hun combinaties roept de vraag op of zeer effectieve uitgebreide endocardiale ablatie, inclusief lineaire laesies, geassocieerd zal zijn met superieur behoud van sinusritme vergeleken met alleen PVI.

Het doel van deze studie is daarom om PVI alleen te vergelijken met een uitgebreide ablatiestrategie (PVI plus lineaire laesies) bij patiënten met persisterende AF, met behulp van een technologie die ablatie mogelijk maakt met zowel PF- als RF-energie en 3D-mapping.

STUDIEONTWERP Prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde studie die zal worden uitgevoerd op 4 locaties in Tsjechië.

STUDIEPOPULATIE De studie richt zich op patiënten met persisterende AF zoals gedefinieerd in recente ESC-richtlijnen (d.w.z. met ≥2 AF-episodes; ≥1 episode met een duur van >7 dagen) die worden verwezen voor katheterablatie in overeenstemming met de indicatiecriteria uiteengezet in deze richtlijnen.

Insluitingscriteria:

• symptomatische persisterende AF
• ≥1 episode van persisterende AF in de afgelopen 12 maanden
• getekende geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

• voor het eerst gemanifesteerde AF, paroxysmale AF, langdurig persisterende AF, permanente AF
• SR bij opname zonder klasse I/III anti-aritmica (AAD's)
• AF van secundaire oorzaak (bijv. hyperthyreoïdie)
• eerdere LA-ablatie
• ernstige klepziekte (mitralisklepinsufficiëntie ≥3+, matige of ernstige aortastenose) of voorgeschiedenis van klepchirurgie of interventie
• linkerventrikelejectiefractie ≤40%
• pulmonale hypertensie (geschatte systolische pulmonale arteriedruk ≥40 mm Hg)
• symptomatische coronaire hartziekte
• zwangerschap
• LA anteroposterieure diameter ≥55 mm
• body mass index ≥40 kg/m2
• leeftijd ≥80 jaar
• chronische nierziekte stadium 3b of hoger
• contra-indicatie voor antistolling
• algemene contra-indicaties van katheterablatie
• levensverwachting <2 jaar door andere comorbiditeiten RANDOMISATIE EN MASKERING Patiënten worden gerandomiseerd naar de PVI-plus of PVI-alleen arm. Operatoren, personeel betrokken bij de procedure en medewerkers die deelnemen aan de klinische follow-up van de patiënt zullen niet geblindeerd zijn voor de behandelingsallocatie.

ECG-monitoring zal buiten de deelnemende centra worden uitgevoerd, en de technici en artsen die de ECG-opnamen analyseren zullen volledig geblindeerd zijn voor de toewijzing van de patiënt.

ELEKTROFYSIOLOGISCHE STUDIE EN ABLATIEPROCEDURE Ablatie wordt uitgevoerd met behulp van een ablatie systeem dat endocardiale mapping en afgifte van zowel PF- als RF-energie mogelijk maakt (Affera, Medtronic, VS). Het doel van ablatie therapie in de PVI-alleen arm zal alleen PVI zijn. Het doel in de PVI-plus arm zal zijn, naast PVI, het plaatsen van een uitgebreide ablatiemal ontworpen om belangrijke atriale re-entry circuits te blokkeren, inclusief de dak- en bodemlijnen, perimitrale (laterale of anterieure) lijn, septale lijn in het linker atrium, en CTI-lijn met intercavale lijn in het rechter atrium.

POLIKLINISCHE FOLLOW-UP EN BLANKINGPERIODE Vanaf de dag van randomisatie zullen poliklinische follow-up bezoeken worden gepland op 2, 6 en 12 maanden. De eerste 2 maanden dienen als een blankingperiode. In geval van AF/AT/AFL-recidief tijdens de blankingperiode is behandeling met AAD's en/of elektrische cardioversie toegestaan. Bovendien zullen alle patiënten die AF presenteren bij het 2-maanden bezoek, ongeacht de symptoomlast, worden verwezen voor vroege elektrische cardioversie, zodat de meerderheid van de patiënten het ritmeanalyseperiode in SR ingaan. Vijfdaagse ECG-monitoring zal worden uitgevoerd op 3, 6, 9 en 12 maanden vanaf de dag van randomisatie, en elke 6 maanden daarna.

EINDPUNTEN Primaire eindpunt Het primaire resultaat is vrijheid van recidiverende AF, AT of AFL gedurende de eerste 12 maanden (na 2-maanden blankingperiode), beoordeeld als tijd tot eerste gedocumenteerde recidief. Een episode van AF/AT/AFL wordt gedefinieerd als (1) een opname die ten minste 30 seconden aaneengesloten interpreteerbaar signaal toont tijdens Holter-monitoring uitgevoerd op 3, 6, 9 of 12 maanden, of (2) een 12-afleidingen ECG dat de aritmie toont gedurende het gehele tracé, met ten minste 10 seconden aaneengesloten interpreteerbaar signaal tijdens geplande of spoedbezoeken.

Secundaire eindpunten

• AF/AFL/AT-last volgens geplande 5-daagse Holter-monitoring op 3, 6, 9 of 12 maanden
• AF-gerelateerde klinische uitkomsten, d.w.z. spoedbezoeken of ziekenhuisopnames vanwege gedocumenteerd recidief van AF/AFL/AT gedurende het gehele studieverloop
• Kwaliteit van leven beoordeling met behulp van de AFEQT-vragenlijst (een verandering tussen baseline en 12-maanden evaluatie)
• Grote nadelige klinische uitkomsten (MACE), een samengestelde van cardiovasculaire dood, beroerte, myocardinfarct of ziekenhuisopname voor hartfalen gedurende het gehele studieverloop De studie zal een CEC gebruiken om klinische eindpunten en AEs/SAEs te beoordelen en te adjudiceren.

Data management Er zal een op maat gemaakte website worden ontwikkeld voor de studie. Elk deelnemend medisch centrum zal toegang hebben tot een speciaal gedeelte van de website (data-invoer en randomisatie).

Steekproefgrootte berekening We nemen aan dat 60% van de patiënten in de PVI-alleen groep vrijheid van AF/AT/AFL zal bereiken tijdens het eerste jaar van follow-up. Daarentegen wordt vrijheid van AF/AFL/AT in de PVI-plus groep verwacht bij ten minste 73% van de patiënten, wat overeenkomt met een absoluut verschil van ≥13%. Uitgaande van een tweezijdig alfaniveau van 0,05, een power van 80%, zijn in totaal 206 patiënten per groep nodig. Met een verwacht uitvalpercentage van <5%, zijn 450 patiënten gepland om ingesloten te worden.

Statistische analyse en methoden Analyses van de primaire en secundaire eindpunten zullen gebaseerd zijn op het intention-to-treat (ITT) principe. Standaard beschrijvende statistische methoden zullen worden toegepast in de analyse. Categorische gegevens zullen worden samengevat met absolute en relatieve frequenties, terwijl continue gegevens worden beschreven met het gemiddelde met standaarddeviatie (SD) of de mediaan met interkwartielbereik (IQR), afhankelijk van de gegevensverdeling. Kaplan-Meier schattingen en Cox proportionele gevarenregressiemodellen zullen worden gebruikt voor data visualisatie en analyse van het primaire eindpunt, evenals het klinische eindpunt (AF-gerelateerde uitkomsten en MACE's), met behandelingsgroep als covariaat. De superioriteit van de PVI-plus benadering (AF-vrijheid op 12 maanden) zal worden geëvalueerd met behulp van een tweezijdige Z-test. De waarden van AF-last op specifieke tijdspunten zullen worden geëvalueerd met behulp van de Mann-Whitney test met multipliciteitsaanpassing om de statistische significantie van verschillen tussen de twee groepen te beoordelen. Bovendien zal de gepaarde Wilcoxon signed-rank test worden gebruikt om de statistische significantie van veranderingen in AFEQT binnen elke groep tussen baseline en 12-maanden waarden te evalueren. Secundaire eindpunten zullen worden getest in een vaste hiërarchische volgorde.