Utökad ablation jämfört med isolering av lungvenen för behandling av ihållande förmaksflimmer (EXTEND-PVI)

BAKGRUND Grundpelaren i kateterablation för förmaksflimmer (AF) är isolering av lungvenerna (PV) (PVI). PVI ensamt är mycket effektivt hos patienter med paroxysmal AF; dess effektivitet är dock lägre hos patienter med icke-paroxysmal AF (persistent och långvarig persistent). Av denna anledning har ytterligare ablationsstrategier utvecklats och undersökts hos patienter med icke-paroxysmal AF. Resultaten från randomiserade kateterbaserade studier som jämför PVI ensamt med utökade ablationsstrategier som kombinerar PVI med ytterligare linjära lesioner har dock varit inkonsekventa. Medan vissa studier inte visade någon förbättring i sinusrytm (SR) vidhållande med tillägg av linjära lesioner jämfört med PVI ensamt, visade andra studier överlägsenhet hos en omfattande ablationsmetod, inklusive linjära lesioner över PVI ensamt. En nyckelfaktor för framgång i dessa studier är fullständigheten av ablationslesionssetet. I studier som endast använder radiofrekvens (RF) energi, såsom STAR AF II-studien, slutfördes alla planerade linjära ablationslesioner endast hos 74 % av patienterna under ingreppet. Dessutom, i CAPLA-studien, som jämförde PVI ensamt med PVI kombinerat med tilläggsisolering av vänster förmaks (LA) bakre vägg med tak- och nedre linjer, fanns bakre väggåteranslutningar hos 75 % av patienterna. Resultaten från äldre kateterablationstudier som enbart förlitade sig på RF-energi kan dock inte direkt extrapoleras till moderna procedurer som utförs med PF-energi eller kombinerade PF/RF-system som också möjliggör simultan endokardiell kartläggning och därmed pålitlig identifiering av ledningsgap och slutförande av ablationslesioner. Den markant högre effektiviteten hos dessa nyare energimodaliteter och deras kombinationer väcker frågan om mycket effektiv omfattande endokardiell ablation, inklusive linjära lesioner, kommer att associeras med överlägsen sinusrytmsvidhållande jämfört med PVI ensamt.

Syftet med denna studie är därför att jämföra PVI ensamt med en utökad ablationsstrategi (PVI plus linjära lesioner) hos patienter med persistent AF, med en teknik som möjliggör ablation med både PF- och RF-energi och 3D-kartläggning.

STUDIEDESIGN Prospektiv, randomiserad kontrollerad studie som kommer att genomföras på 4 platser i Tjeckien.

STUDIEPOPULATION Studien fokuserar på patienter med persistent AF som definierats i de senaste ESC-riktlinjerna (dvs. med ≥2 AF-episoder; ≥1 episod med en varaktighet på >7 dagar) som remitteras för kateterablation i enlighet med de indikationskriterier som anges i dessa riktlinjer.

Inklusionskriterier:

• symptomatisk persistent AF
• ≥1 episod av persistent AF under de senaste 12 månaderna
• undertecknat informerat samtycke

Exklusionskriterier:

• först manifesterad AF, paroxysmal AF, långvarig persistent AF, permanent AF
• SR vid inläggning utan klass I/III antiarytmika (AADs)
• AF med sekundär orsak (t.ex. hypertyreos)
• någon tidigare LA-ablation
• svår klaffsjukdom (mitralisinsufficiens ≥3+, måttlig eller svår aortastenos) eller tidigare klaffkirurgi eller intervention
• vänsterkammarejektionsfraktion ≤40 %
• lungartärhypertension (uppskattat systoliskt lungartärtryck ≥40 mm Hg)
• symptomatisk kranskärlssjukdom
• graviditet
• LA anteroposteriör diameter ≥55 mm
• kroppsmassaindex ≥40 kg/m²
• ålder ≥80 år
• kronisk njursjukdom stadium 3b eller högre
• kontraindikation mot antikoagulation
• generella kontraindikationer mot kateterablation
• livsförväntning <2 år på grund av andra komorbiditeter RANDOMISERING OCH BLINDNING Patienter kommer att randomiseras till PVI-plus- eller PVI-enskild-armen. Operatörer, personal involverad i proceduren och personal som deltar i patientens kliniska uppföljning kommer inte att vara blindade för behandlingstilldelningen.

EKG-övervakning kommer att utföras utanför de deltagande centren, och teknikerna och läkarna som analyserar EKG-upptagen kommer att vara helt blindade för patientens tilldelning.

ELEKTROFYSIOLOGISK STUDIE OCH ABLATIONSPROCEDUR Ablation kommer att utföras med ett ablationssystem som möjliggör endokardiell kartläggning och administration av både PF- och RF-energi (Affera, Medtronic, USA). Målet med ablationsterapi i PVI-enskild-armen kommer att vara enbart PVI. Målet i PVI-plus-armen kommer att vara, utöver PVI, placering av ett omfattande ablationslesionsset utformat för att blockera större förmaksåterinträdeskretsar, inklusive tak- och bottenlinjer, perimitral (lateral eller anterior) linje, septallinje i vänster förmak, och CTI-linje med intercavallinje i höger förmak.

ÖPPENVÅRDSUPPFÖLJNING OCH BLANKINGPERIOD Från randomiseringsdagen kommer öppenvårdsbesök att schemaläggas vid 2, 6 och 12 månader. De första 2 månaderna kommer att fungera som en blankingperiod. Vid återfall av AF/AT/AFL under blankingperioden är hantering med AADs och/eller elektrisk kardioversion tillåten. Dessutom kommer alla patienter som presenterar AF vid 2-månadersbesöket, oavsett symtombelastning, att remitteras för tidig elektrisk kardioversion, så att majoriteten av patienterna inleder rytmanalysperioden i SR. Femdagar EKG-övervakning kommer att utföras vid 3, 6, 9 och 12 månader från randomiseringsdagen, och därefter var sjätte månad.

ENDPUNKTER Primärendpunkt Det primära utfallet är frihet från återkommande AF, AT eller AFL under de första 12 månaderna (efter 2-månaders blankingperiod), bedömt som tid till första dokumenterade återfall. En episod av AF/AT/AFL definieras som antingen (1) en inspelning som visar minst 30 sekunder kontinuerlig tolkningsbar signal under Holterövervakning utförd vid 3, 6, 9 eller 12 månader, eller (2) ett 12-avlednings EKG som visar arytmin under hela spårningen, med minst 10 sekunder kontinuerlig tolkningsbar signal under schemalagda eller akuta besök.

Sekundärendpunkter

• AF/AFL/AT-belastning enligt schemalagd 5-dagars Holterövervakning vid 3, 6, 9 eller 12 månader
• AF-relaterade kliniska utfall, dvs. akutbesök eller sjukhusvistelser på grund av dokumenterat återfall av AF/AFL/AT under hela studieförloppet
• Livskvalitetsbedömning med AFEQT-frågeformuläret (en förändring mellan baseline och 12-månadersutvärdering)
• Större kliniska biverkningar (MACE), en sammansättning av kardiovaskulär död, stroke, hjärtinfarkt eller sjukhusvistelse för hjärtsvikt under hela studieförloppet Studien kommer att använda en CEC för att granska och bedöma kliniska slutpunkter och AEs/SAEs.

Datahantering En skräddarsydd webbplats kommer att utvecklas för studien. Varje deltagande medicinskt centrum kommer att ha tillgång till en dedikerad sektion av webbplatsen (datainmatning och randomisering).

Storleksberäkning Vi antar att 60 % av patienterna i PVI-enskild-gruppen kommer att uppnå frihet från AF/AT/AFL under det första årets uppföljning. Däremot förväntas frihet från AF/AFL/AT i PVI-plus-gruppen hos minst 73 % av patienterna, vilket motsvarar en absolut skillnad på ≥13 %. Med ett tvåsidigt alfavärde på 0,05 och en styrka på 80 % kommer totalt 206 patienter per grupp att krävas. Med en förväntad bortfallsgrad på <5 % planeras 450 patienter att rekryteras.

Statistisk analys och metoder Analyser av primära och sekundära slutpunkter kommer att baseras på intention-to-treat (ITT)-principen. Standard beskrivande statistiska metoder kommer att användas i analysen. Kategoriska data kommer att sammanfattas med absoluta och relativa frekvenser, medan kontinuerliga data kommer att beskrivas med antingen medelvärde med standardavvikelse (SD) eller median med interkvartilavstånd (IQR), beroende på datafördelning. Kaplan-Meier-skattningar och Cox proportional hazards-regressionsmodeller kommer att användas för datavisualisering och analys av primärendpunkten, såväl som den kliniska slutpunkten (AF-relaterade utfall och MACEs), med behandlingsgrupp inkluderad som en kovariat. Överlägsenheten hos PVI-plus-metoden (AF-frihet vid 12 månader) kommer att utvärderas med ett tvåsidigt Z-test. Värdena för AF-belastning vid specifika tidsramar kommer att utvärderas med Mann-Whitney-testet med multiplikitetsjustering för att bedöma den statistiska signifikansen av skillnader mellan de två grupperna. Dessutom kommer den parade Wilcoxon signed-rank-testen att användas för att utvärdera den statistiska signifikansen av förändringar i AFEQT inom varje grupp mellan baseline och 12-månadersvärden. Sekundära slutpunkter kommer att testas i en fast hierarkisk sekvens.