Udvidet ablation versus pulmonalveneisolation til behandling af vedvarende atrieflimren (EXTEND-PVI)

BAGGGRUND Grundstenen for kateterablation for atrieflimren (AF) er isolation af lungevenen (PV) (PVI). PVI alene er meget effektiv hos patienter med paroksystisk AF; dens effektivitet er dog lavere hos patienter med ikke-paroksystisk AF (persisterende og langvarig persisterende). Af denne grund er der blevet udviklet og undersøgt yderligere ablationsstrategier hos patienter med ikke-paroksystisk AF. Resultaterne fra randomiserede kateterbaserede studier, der sammenligner PVI alene med udvidede ablationsstrategier, der kombinerer PVI med yderligere lineære læsioner, har dog været inkonsistente. Mens nogle studier ikke viste nogen forbedring i vedligeholdelsen af sinusrytme (SR) med tilføjelsen af lineære læsioner sammenlignet med kun PVI, viste andre studier overlegenhed af en omfattende ablationsstrategi, inklusive lineære læsioner, frem for kun PVI. En afgørende faktor for succes i disse studier er fuldstændigheden af ablationslæsionssættet. I studier, der udelukkende anvender radiofrekvens (RF) energi, såsom STAR AF II-forsøget, blev alle planlagte lineære ablationslæsioner kun fuldført hos 74% af patienterne under proceduren. Desuden i CAPLA-studiet, der sammenlignede PVI alene med PVI kombineret med supplementær isolation af venstre atriums (LA) bagvæg ved hjælp af tag- og nederste linjer, var der tilbageforbindelser i bagvæggen hos 75% af patienterne. Resultaterne fra ældre kateterablationsstudier, der udelukkende var afhængige af RF-energi, kan dog ikke direkte ekstrapoleres til nutidige procedurer udført med PF-energi eller kombinerede PF/RF-systemer, der også muliggør simultan endokardiel mapping og dermed pålidelig identifikation af ledningsmellemrum og fuldførelse af ablationslæsioner. Den markant højere effektivitet af disse nyere energimodaler og deres kombinationer rejser spørgsmålet om, hvorvidt højeffektiv omfattende endokardiel ablation, inklusive lineære læsioner, vil være forbundet med overlegen vedligeholdelse af sinusrytme sammenlignet med kun PVI.

Formålet med dette studie er derfor at sammenligne PVI alene med en udvidet ablationsstrategi (PVI plus lineære læsioner) hos patienter med persisterende AF ved hjælp af en teknologi, der muliggør ablation med både PF- og RF-energi og 3D-mapping.

STUDIEDESIGN Prospektivt, randomiseret kontrolleret forsøg, der vil blive gennemført på 4 centre i Tjekkiet.

STUDIEPOPULATION Studiet fokuserer på patienter med persisterende AF som defineret i de seneste ESC-retningslinjer (dvs. med ≥2 AF-episoder; ≥1 episode med en varighed på >7 dage), der henvises til kateterablation i overensstemmelse med indikationskriterierne skitseret i disse retningslinjer.

Inklusionskriterier:

• symptomatisk persisterende AF
• ≥1 episode af persisterende AF inden for de sidste 12 måneder
• underskrevet informeret samtykke

Eksklusionskriterier:

• først-manifest AF, paroksystisk AF, langvarig persisterende AF, permanent AF
• SR ved indlæggelse uden klasse I/III antiarytmika (AAD)
• AF af sekundær årsag (f.eks. hyperthyreose)
• tidligere LA-ablation
• svær klapfejl (mitralisinsufficiens ≥3+, moderat eller svær aortastenose) eller tidligere klapkirurgi eller intervention
• venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≤40%
• pulmonal hypertension (estimeret systolisk pulmonalarterietryk ≥40 mm Hg)
• symptomatisk koronararteriesygdom
• graviditet
• LA anteroposterior diameter ≥55 mm
• kropsmasseindeks ≥40 kg/m²
• alder ≥80 år
• kronisk nyresygdom stadium 3b eller højere
• kontraindikation mod antikoagulation
• generelle kontraindikationer for kateterablation
• forventet levetid <2 år på grund af andre komorbiditeter RANDOMISERING OG BLINDERING Patienter vil blive randomiseret til PVI-plus- eller PVI-alene-armen. Operatører, personale involveret i proceduren og personale, der deltager i patientens kliniske opfølgning, vil ikke være blindet for behandlingstildelingen.

EKG-overvågning vil blive udført uden for de deltagende centre, og teknikere og læger, der analyserer EKG-optagelserne, vil være fuldt blindet for patientens tildeling.

ELEKTROFYSIOLOGISK UNDERSØGELSE OG ABLATIONSPROCEDURE Ablation vil blive udført ved hjælp af et ablationssystem, der muliggør endokardiel mapping og afgivelse af både PF- og RF-energi (Affera, Medtronic, USA). Formålet med ablationsterapi i PVI-alene-armen vil være kun PVI. Målet i PVI-plus-armen vil være, ud over PVI, anbringelsen af et omfattende ablationslæsionssæt designet til at blokere større atrielle reentry-kredsløb, inklusive tag- og bundlinjer, perimitral (lateral eller anterior) linje, septallinje i venstre atrium og CTI-linje med intercaval linje i højre atrium.

AMBULANT OPFØLGNING OG BLANKINGPERIODE Startende på randomiseringsdagen vil ambulante opfølgningsbesøg blive planlagt efter 2, 6 og 12 måneder. De første 2 måneder vil tjene som en blankingperiode. Ved tilbagefald af AF/AT/AFL under blankingperioden er behandling med AAD og/eller elektrisk kardioversion tilladt. Desuden vil alle patienter, der præsenterer med AF ved 2-måneders besøget, uanset symptombelastning, blive henvist til tidlig elektrisk kardioversion, således at flertallet af patienter indtræder i rytmeanalysen i SR. Fem-dages EKG-overvågning vil blive udført efter 3, 6, 9 og 12 måneder startende på randomiseringsdagen og hver 6. måned derefter.

ENDPUNKTER Primært endepunkt Det primære resultat er frihed fra tilbagevendende AF, AT eller AFL i løbet af de første 12 måneder (efter 2-måneders blankingperiode), vurderet som tid til første dokumenterede tilbagefald. En episode af AF/AT/AFL er defineret som enten (1) en optagelse, der viser mindst 30 sekunders kontinuerligt fortolkeligt signal under Holter-overvågning udført efter 3, 6, 9 eller 12 måneder, eller (2) et 12-leds EKG, der viser arytmien gennem hele sporet, med mindst 10 sekunders kontinuerligt fortolkeligt signal under planlagte eller akutte besøg.

Sekundære endepunkter

• AF/AFL/AT-belastning ifølge planlagt 5-dages Holter-overvågning efter 3, 6, 9 eller 12 måneder
• AF-relaterede kliniske resultater, dvs. akutte besøg eller indlæggelser på grund af dokumenteret tilbagefald af AF/AFL/AT gennem hele studiet
• Vurdering af livskvalitet ved hjælp af AFEQT-spørgeskemaet (en ændring mellem baseline og 12-måneders evaluering)
• Store uønskede kliniske hændelser (MACE), en sammensætning af kardiovaskulær død, slagtilfælde, myokardieinfarkt eller indlæggelse for hjertesvigt gennem hele studiet Studiet vil anvende en CEC til at gennemgå og afgøre kliniske endepunkter og bivirkninger/alvorlige bivirkninger.

Datahåndtering En skræddersyet hjemmeside vil blive udviklet til studiet. Hvert deltagende medicinsk center vil have adgang til en dedikeret sektion af hjemmesiden (dataindtastning og randomisering).

Stikprøvestørrelsesberegning Vi antager, at 60% af patienterne i PVI-alene-gruppen vil opnå frihed fra AF/AT/AFL i løbet af det første år af opfølgningen. Derimod forventes frihed fra AF/AFL/AT i PVI-plus-gruppen hos mindst 73% af patienterne, svarende til en absolut forskel på ≥13%. Forudsat et tosidet alfaindsats på 0,05, en styrke på 80%, vil der være behov for i alt 206 patienter pr. gruppe. Med en forventet frafaldsrate på <5% planlægges det at inkludere 450 patienter.

Statistisk analyse og metoder Analyser af de primære og sekundære endepunkter vil være baseret på intention-to-treat (ITT)-princippet. Standard beskrivende statistiske metoder vil blive anvendt i analysen. Kategoriske data vil blive opsummeret ved hjælp af absolutte og relative frekvenser, mens kontinuerte data vil blive beskrevet ved hjælp af enten middelværdien med standardafvigelse (SD) eller medianen med interkvartilafstand (IQR), afhængigt af datafordelingen. Kaplan-Meier-estimater og Cox proportional hazards-regressionsmodeller vil blive brugt til datavisualisering og analyse af det primære endepunkt såvel som det kliniske endepunkt (AF-relaterede resultater og MACE), med behandlingsgruppe inkluderet som en kovariat. Overlegenheden af PVI-plus-tilgangen (AF-frihed efter 12 måneder) vil blive evalueret ved hjælp af en tosidet Z-test. Værdierne for AF-belastning på specifikke tidsrammer vil blive evalueret ved hjælp af Mann-Whitney-testen med multiplikationsjustering for at vurdere den statistiske signifikans af forskelle mellem de to grupper. Derudover vil den parrede Wilcoxon signed-rank test blive brugt til at evaluere den statistiske signifikans af ændringer i AFEQT inden for hver gruppe mellem baseline- og 12-måneders værdier. Sekundære endepunkter vil blive testet i en fast hierarkisk rækkefølge.