Rozšířená ablace versus izolace plicních žil při léčbě perzistentní fibrilace síní (EXTEND-PVI)

ZÁKLADNÍ INFORMACE Základem katetrizační ablace pro fibrilaci síní (FS) je izolace plicních žil (PVI). Samotná PVI je vysoce účinná u pacientů s paroxysmální FS; její účinnost je však nižší u pacientů s neparoxysmální FS (perzistentní a dlouhodobě perzistentní). Z tohoto důvodu byly vyvinuty a zkoumány další strategie ablace u pacientů s neparoxysmální FS. Výsledky randomizovaných katetrizačních studií, které porovnávaly samotnou PVI s rozšířenými strategiemi ablace kombinujícími PVI s dalšími lineárními lézemi, však nebyly konzistentní. Zatímco některé studie neprokázaly zlepšení v udržení sinusového rytmu (SR) při přidání lineárních lézí ve srovnání s pouhou PVI, jiné studie prokázaly nadřazenost rozsáhlého přístupu k ablaci včetně lineárních lézí oproti samotné PVI. Klíčovým faktorem úspěchu v těchto studiích je úplnost souboru ablačních lézí. Ve studiích využívajících pouze radiofrekvenční (RF) energii, jako je studie STAR AF II, byly všechny plánované lineární ablační léze dokončeny pouze u 74 % pacientů během zákroku. Navíc ve studii CAPLA, která porovnávala samotnou PVI s PVI kombinovanou s doplňkovou izolací zadní stěny levé síně (LA) pomocí horní a dolní linie, byly přítomny rekonexe zadní stěny u 75 % pacientů. Výsledky starších studií katetrizační ablace, které se spoléhaly pouze na RF energii, však nelze přímo extrapolovat na současné postupy prováděné pomocí PF energie nebo kombinovaných systémů PF/RF, které také umožňují simultánní endokardiální mapování a tím spolehlivou identifikaci vodivých mezer a dokončení ablačních lézí. Výrazně vyšší účinnost těchto novějších energetických modalit a jejich kombinací vyvolává otázku, zda vysoce účinná komplexní endokardiální ablace včetně lineárních lézí bude spojena s lepším udržením sinusového rytmu ve srovnání s pouhou PVI.

Cílem této studie je proto porovnat samotnou PVI s rozšířenou strategií ablace (PVI plus lineární léze) u pacientů s perzistentní FS pomocí technologie, která umožňuje ablaci s využitím jak PF, tak RF energie a 3D mapování.

DESIGN STUDIE Prospektivní, randomizovaná kontrolovaná studie, která bude provedena na 4 pracovištích v České republice.

STUDIJNÍ POPULACE Studie se zaměřuje na pacienty s perzistentní FS podle definice v nedávných doporučeních ESC (tj. s ≥2 epizodami FS; ≥1 epizodou s trváním >7 dnů), kteří jsou indikováni ke katetrizační ablaci v souladu s indikačními kritérii uvedenými v těchto doporučeních.

Inkluzní kritéria:

• symptomatická perzistentní FS
• ≥1 epizoda perzistentní FS za posledních 12 měsíců
• podepsaný informovaný souhlas

Exkluzní kritéria:

• poprvé projevená FS, paroxysmální FS, dlouhodobě perzistentní FS, permanentní FS
• SR při přijetí bez antiarytmik třídy I/III
• FS sekundární příčiny (např. hypertyreóza)
• jakákoli předchozí ablace LA
• těžká chlopenní vada (mitrální regurgitace ≥3+, střední nebo těžká aortální stenóza) nebo anamnéza chlopenní chirurgie či intervence
• ejekční frakce levé komory ≤40 %
• plicní hypertenze (odhadovaný systolický tlak v plicnici ≥40 mm Hg)
• symptomatické ischemické onemocnění srdeční
• těhotenství
• anteroposteriorní průměr LA ≥55 mm
• index tělesné hmotnosti ≥40 kg/m²
• věk ≥80 let
• chronické onemocnění ledvin stadia 3b nebo vyššího
• kontraindikace antikoagulace
• obecné kontraindikace katetrizační ablace
• očekávaná délka života <2 roky z důvodu jiných komorbidit RANDOMIZACE A ZASLEPENÍ Pacienti budou randomizováni do ramene PVI-plus nebo PVI-pouze. Operátoři, personál zapojený do zákroku a pracovníci podílející se na klinickém sledování pacienta nebudou zaslepeni k přidělení léčby.

Monitorování EKG bude prováděno mimo zúčastněná centra a technici a lékaři analyzující záznamy EKG budou plně zaslepeni k zařazení pacienta.

ELEKTROFYZIOLOGICKÁ STUDIE A ABLAČNÍ PROCEDURA Ablace bude provedena pomocí ablačního systému, který umožňuje endokardiální mapování a aplikaci jak PF, tak RF energie (Affera, Medtronic, USA). Cílem ablační terapie v rameni PVI-pouze bude pouze PVI. Cílem v rameni PVI-plus bude kromě PVI vytvoření komplexního souboru ablačních lézí navrženého k blokování hlavních síňových reentry okruhů, včetně horní a dolní linie, perimitrální (laterální nebo přední) linie, septální linie v levé síni a CTI linie s intercavální linií v pravé síni.

AMBULANTNÍ SLEDOVÁNÍ A BLANKINGOVÉ OBDOBÍ Od dne randomizace budou naplánovány ambulantní kontrolní návštěvy ve 2., 6. a 12. měsíci. První 2 měsíce budou sloužit jako blankingové období. V případě recidivy FS/AT/AFL během blankingového období je povolena léčba antiarytmiky a/nebo elektrická kardioverze. Navíc všichni pacienti s FS při 2měsíční kontrole, bez ohledu na zátěž příznaky, budou odesláni k časné elektrické kardioverzi, aby většina pacientů vstoupila do období analýzy rytmu v SR. Pětidenní monitorování EKG bude provedeno ve 3., 6., 9. a 12. měsíci od dne randomizace a poté každých 6 měsíců.

KONCOVÉ BODY Primární koncový bod Primárním výsledkem je absence recidivy FS, AT nebo AFL během prvních 12 měsíců (po 2měsíčním blankingovém období), hodnocená jako čas do první zdokumentované recidivy. Epizoda FS/AT/AFL je definována jako (1) záznam prokazující alespoň 30 sekund nepřetržitého interpretovatelného signálu během Holterova monitorování provedeného ve 3., 6., 9. nebo 12. měsíci, nebo (2) 12svodové EKG prokazující arytmii v celém záznamu s alespoň 10 sekundami nepřetržitého interpretovatelného signálu během plánovaných nebo urgentních návštěv.

Sekundární koncové body

• zátěž FS/AFL/AT podle plánovaného 5denního Holterova monitorování ve 3., 6., 9. nebo 12. měsíci
• klinické výsledky související s FS, tj. urgentní návštěvy nebo hospitalizace z důvodu zdokumentované recidivy FS/AFL/AT během celého průběhu studie
• hodnocení kvality života pomocí dotazníku AFEQT (změna mezi výchozím stavem a hodnocením po 12 měsících)
• hlavní nepříznivé klinické výsledky (MACE), kombinace kardiovaskulární smrti, cévní mozkové příhody, infarktu myokardu nebo hospitalizace pro srdeční selhání během celého průběhu studie Studie využije CEC k přezkoumání a rozhodnutí o klinických koncových bodech a nežádoucích účincích/ závažných nežádoucích účincích.

Správa dat Pro studii bude vyvinut web na míru. Každé zúčastněné lékařské centrum bude mít přístup k vyhrazené části webu (zadávání dat a randomizace).

Výpočet velikosti vzorku Předpokládáme, že 60 % pacientů ve skupině PVI-pouze dosáhne absence FS/AT/AFL během prvního roku sledování. Oproti tomu absence FS/AFL/AT ve skupině PVI-plus se očekává u alespoň 73 % pacientů, což odpovídá absolutnímu rozdílu ≥13 %. Při předpokladu oboustranné hladiny alfa 0,05, síly testu 80 % bude potřeba celkem 206 pacientů ve skupině. S očekávanou mírou výpadu <5 % je plánováno zařazení 450 pacientů.

Statistická analýza a metody Analýzy primárních a sekundárních koncových bodů budou založeny na principu analýzy podle záměru léčit (ITT). V analýze budou použity standardní deskriptivní statistické metody. Kategorická data budou shrnuta pomocí absolutních a relativních frekvencí, zatímco spojitá data budou popsána pomocí průměru se směrodatnou odchylkou (SD) nebo mediánu s interkvartilovým rozsahem (IQR) v závislosti na distribuci dat. Pro vizualizaci dat a analýzu primárního koncového bodu, stejně jako klinického koncového bodu (výsledky související s FS a MACE), budou použity odhady Kaplan-Meier a Coxovy regresní modely proporcionálních rizik s léčebnou skupinou jako kovariátou. Nadřazenost přístupu PVI-plus (absence FS po 12 měsících) bude hodnocena pomocí oboustranného Z-testu. Hodnoty zátěže FS v konkrétních časových rámcích budou hodnoceny pomocí Mann-Whitneyova testu s úpravou pro multiplicitu k posouzení statistické významnosti rozdílů mezi oběma skupinami. Dále bude použit párový Wilcoxonův znaménkový test k vyhodnocení statistické významnosti změn v AFEQT v rámci každé skupiny mezi výchozími hodnotami a hodnotami po 12 měsících. Sekundární koncové body budou testovány v pevné hierarchické sekvenci.