지속성 심방세동 치료를 위한 확장 절제술 대 폐정맥 고립술 (EXTEND-PVI)

배경 심방세동(Atrial Fibrillation, AF)의 카테터 절제술 치료의 초석은 폐정맥(Pulmonary Vein, PV) 고립(Pulmonary Vein Isolation, PVI)입니다. 발작성 심방세동 환자에서 PVI 단독 시술은 매우 효과적이지만, 비발작성 심방세동(지속성 및 장기 지속성) 환자에서는 그 효과가 낮습니다. 이러한 이유로 비발작성 심방세동 환자를 대상으로 추가적인 절제 전략이 개발되어 연구되었습니다. 그러나 PVI 단독과 PVI에 추가적인 선형 병변을 결합한 확장 절제 전략을 비교한 무작위 카테터 기반 연구들의 결과는 일관되지 않았습니다. 일부 연구는 선형 병변 추가가 PVI 단독에 비해 동율(Sinus Rhythm, SR) 유지에 개선을 보이지 않았던 반면, 다른 연구들은 PVI 단독보다 선형 병변을 포함한 광범위한 절제 접근법의 우월성을 입증했습니다. 이러한 연구들에서 성공의 핵심 결정 요인은 절제 병변 세트의 완전성입니다. STAR AF II 임상시험과 같이 고주파(Radiofrequency, RF) 에너지만 사용한 연구들에서, 시술 중 모든 계획된 선형 절제 병변은 환자의 74%에서만 완성되었습니다. 또한 CAPLA 연구에서는 PVI 단독과 지붕 및 하부 선을 이용한 추가적인 좌심방(Left Atrium, LA) 후벽 고립을 결합한 PVI를 비교했을 때, 환자의 75%에서 후벽 재연결이 있었습니다. 그러나 고주파 에너지에만 의존한 기존의 카테터 절제 연구 결과는 동시에 심내막 매핑을 가능하게 하여 전도 간극의 신뢰성 있는 식별과 절제 병변 완성을 가능케 하는 펄스장(Pulsed Field, PF) 에너지 또는 PF/RF 결합 시스템을 사용하여 수행되는 현대적 시술에 직접적으로 외삽될 수 없습니다. 이러한 새로운 에너지 양식과 그 조합의 현저히 높은 효능은 선형 병변을 포함한 고효율의 포괄적 심내막 절제가 PVI 단독에 비해 우수한 동율 유지와 연관될 것인지에 대한 질문을 제기합니다.

따라서 본 연구의 목적은 PF 및 RF 에너지와 3D 매핑을 모두 가능하게 하는 기술을 사용하여 지속성 심방세동 환자에서 PVI 단독과 확장 절제 전략(PVI + 선형 병변)을 비교하는 것입니다.

연구 설계 체코의 4개 기관에서 수행될 전향적, 무작위 대조 임상시험입니다.

연구 대상군 본 연구는 최근 ESC 지침에 정의된 지속성 심방세동 환자(즉, 심방세동 에피소드 ≥2회; 지속 기간 >7일인 에피소드 ≥1회)를 대상으로 하며, 이들 지침에 명시된 적응증 기준에 따라 카테터 절제술을 의뢰받은 환자들입니다.

포함 기준:

• 증상성 지속성 심방세동
• 최근 12개월 내 지속성 심방세동 에피소드 ≥1회
• 서면 동의서 서명

제외 기준:

• 초발 심방세동, 발작성 심방세동, 장기 지속성 심방세동, 영구성 심방세동
• 입원 시 Class I/III 항부정맥제 없이 동율
• 이차적 원인에 의한 심방세동(예: 갑상선기능항진증)
• 이전 좌심방 절제술 병력
• 중증 판막 질환(승모판 폐쇄부전 ≥3+, 중등도 또는 중증 대동맥판 협착) 또는 판막 수술/중재 시술 병력
• 좌심실 구혈률 ≤40%
• 폐동맥 고혈압(추정 폐동맥 수축기압 ≥40 mmHg)
• 증상성 관상동맥 질환
• 임신
• 좌심방 전후경 ≥55 mm
• 체질량 지수 ≥40 kg/m²
• 연령 ≥80세
• 만성 신장병 3b기 이상
• 항응고 치료 금기증
• 카테터 절제술의 일반적 금기증
• 다른 동반 질환으로 인한 기대 수명 <2년 무작위 배정 및 가림 환자는 PVI-플러스 군 또는 PVI-단독 군으로 무작위 배정됩니다. 시술자, 시술 관련 인원 및 환자의 임상 추적 관찰에 참여하는 직원은 치료 배정에 대해 가림 처리되지 않습니다.

심전도 모니터링은 참여 기관 외부에서 수행되며, 심전도 기록을 분석하는 기술자와 의사는 환자의 배정에 대해 완전히 가림 처리됩니다.

전기생리학적 검사 및 절제 시술 절제는 심내막 매핑과 PF 및 RF 에너지 전달을 모두 가능하게 하는 절제 시스템(Affera, Medtronic, USA)을 사용하여 수행됩니다. PVI-단독 군에서 절제 치료의 목표는 PVI 단독입니다. PVI-플러스 군에서의 목표는 PVI 외에도, 지붕 및 하부 선, 승모판 주위(측방 또는 전방) 선, 좌심방 중격 선, 우심방의 하대정맥-삼첨판 고리 선과 대정맥간 선을 포함한 주요 심방 재진입 회로를 차단하도록 설계된 포괄적 절제 병변 세트를 배치하는 것입니다.

외래 추적 관찰 및 공백기 무작위 배정일부터 시작하여 외래 추적 관찰 방문은 2, 6, 12개월에 예정됩니다. 처음 2개월은 공백기로 활용됩니다. 공백기 동안 심방세동/심방빈맥/심방조동 재발 시, 항부정맥제 및/또는 전기적 심율동 전환을 통한 관리가 허용됩니다. 또한, 증상 부담과 관계없이 2개월 방문 시 심방세동이 있는 모든 환자는 조기 전기적 심율동 전환을 위해 의뢰되어, 대부분의 환자가 동율 상태로 리듬 분석 기간에 진입하도록 합니다. 5일간의 심전도 모니터링은 무작위 배정일부터 3, 6, 9, 12개월에 수행되며, 이후 6개월마다 수행됩니다.

종료점 주요 종료점 주요 결과는 처음 12개월(2개월 공백기 이후) 동안 재발성 심방세동, 심방빈맥 또는 심방조동이 없는 것으로, 첫 문서화된 재발까지의 시간으로 평가됩니다. 심방세동/심방빈맥/심방조동 에피소드는 (1) 3, 6, 9 또는 12개월에 수행된 홀터 모니터링 중 최소 30초의 연속 해석 가능 신호를 보여주는 기록, 또는 (2) 예정 또는 응급 방문 중 전체 추적에서 부정맥을 보여주고 최소 10초의 연속 해석 가능 신호가 있는 12유도 심전도로 정의됩니다.

2차 종료점

• 3, 6, 9 또는 12개월에 예정된 5일간 홀터 모니터링에 따른 심방세동/심방조동/심방빈맥 부담
• 심방세동 관련 임상 결과, 즉 전체 연구 과정 동안 문서화된 심방세동/심방조동/심방빈맥 재발로 인한 응급 방문 또는 입원
• AFEQT 설문지를 이용한 삶의 질 평가(기저선과 12개월 평가 간 변화)
• 주요 불리한 임상 결과(Major Adverse Clinical Events, MACE), 전체 연구 과정 동안의 심혈관 사망, 뇌졸중, 심근경색 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 지표 본 연구는 임상 종료점과 이상반응/중대한 이상반응을 검토 및 판정하기 위해 임상사건위원회(Clinical Events Committee, CEC)를 활용할 것입니다.

데이터 관리 본 연구를 위해 맞춤형 웹사이트가 개발됩니다. 각 참여 의료 기관은 웹사이트의 전용 섹션(데이터 입력 및 무작위 배정)에 접근할 수 있습니다.

표본 크기 계산 PVI-단독 군 환자의 60%가 추적 관찰 첫 해 동안 심방세동/심방빈맥/심방조동이 없을 것으로 가정합니다. 반면, PVI-플러스 군에서는 최소 73%의 환자에서 심방세동/심방조동/심방빈맥이 없을 것으로 예상되며, 이는 ≥13%의 절대 차이에 해당합니다. 양측 알파 수준 0.05, 검정력 80%를 가정할 때, 군당 총 206명의 환자가 필요합니다. 예상 탈락률 <5%를 고려하여 450명의 환자를 등록할 계획입니다.

통계 분석 및 방법 주요 및 2차 종료점의 분석은 의도 치료(Intention-To-Treat, ITT) 원칙에 기반합니다. 분석에는 표준 기술 통계 방법이 사용됩니다. 범주형 데이터는 절대 및 상대 빈도를 사용하여 요약되고, 연속형 데이터는 데이터 분포에 따라 평균과 표준 편차 또는 중앙값과 사분위 범위를 사용하여 기술됩니다. 카플란-마이어 추정치와 콕스 비례 위험 회귀 모델은 주요 종료점 및 임상 종료점(심방세동 관련 결과 및 주요 불리한 임상 결과)의 데이터 시각화와 분석에 사용되며, 치료 군이 공변량으로 포함됩니다. PVI-플러스 접근법의 우월성(12개월 시 심방세동 없음)은 양측 Z-검정을 사용하여 평가됩니다. 특정 시간대의 심방세동 부담 값은 두 군 간 차이의 통계적 유의성을 평가하기 위해 다중성 조정을 적용한 만-위트니 검정을 사용하여 평가됩니다. 추가적으로, 쌍을 이룬 윌콕슨 부호 순위 검정은 각 군 내에서 기저선 값과 12개월 값 간의 AFEQT 변화의 통계적 유의성을 평가하는 데 사용됩니다. 2차 종료점은 고정된 계층적 순서로 검정됩니다.