Rozszerzona ablacja a izolacja żył płucnych w leczeniu przetrwałego migotania przedsionków (EXTEND-PVI)

TŁO Podstawą ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (AF) jest izolacja żył płucnych (PVI). Sama PVI jest wysoce skuteczna u pacjentów z napadowym AF; jednak jej skuteczność jest niższa u pacjentów z nienapadowym AF (przetrwałym i długotrwałym przetrwałym). Z tego powodu opracowano i badano dodatkowe strategie ablacyjne u pacjentów z nienapadowym AF. Jednak wyniki randomizowanych badań cewnikowych porównujących samą PVI z rozszerzonymi strategiami ablacyjnymi łączącymi PVI z dodatkowymi uszkodzeniami liniowymi były niespójne. Podczas gdy niektóre badania nie wykazały poprawy w utrzymaniu rytmu zatokowego (SR) przy dodaniu uszkodzeń liniowych w porównaniu z samą PVI, inne badania wykazały wyższość rozległego podejścia ablacyjnego, w tym uszkodzeń liniowych, nad samą PVI. Kluczowym czynnikiem sukcesu w tych badaniach jest kompletność zestawu uszkodzeń ablacyjnych. W badaniach wykorzystujących wyłącznie energię fal radiowych (RF), takich jak badanie STAR AF II, wszystkie planowane liniowe uszkodzenia ablacyjne zostały wykonane tylko u 74% pacjentów podczas procedury. Ponadto w badaniu CAPLA, porównującym samą PVI z PVI połączoną z dodatkową izolacją tylnej ściany lewego przedsionka (LA) przy użyciu linii dachowej i dolnej, ponowne połączenia tylnej ściany występowały u 75% pacjentów. Jednak wyniki starszych badań ablacji cewnikowej opartych wyłącznie na energii RF nie mogą być bezpośrednio ekstrapolowane na współczesne procedury wykonywane przy użyciu energii PF lub połączonych systemów PF/RF, które umożliwiają również jednoczesne mapowanie wsierdzia, a tym samym wiarygodną identyfikację przerw przewodzenia i dokończenie uszkodzeń ablacyjnych. Znacznie wyższa skuteczność tych nowszych modalności energetycznych i ich kombinacji rodzi pytanie, czy wysoce skuteczna kompleksowa ablacja wsierdzia, w tym uszkodzenia liniowe, będzie związana z lepszym utrzymaniem rytmu zatokowego w porównaniu z samą PVI.

Celem tego badania jest zatem porównanie samej PVI z rozszerzoną strategią ablacyjną (PVI plus uszkodzenia liniowe) u pacjentów z przetrwałym AF, przy użyciu technologii umożliwiającej ablację zarówno energią PF, jak i RF oraz mapowanie 3D.

PROJEKT BADANIA Prospektywne, randomizowane badanie kontrolowane, które zostanie przeprowadzone w 4 ośrodkach w Czechach.

POPULACJA BADANA Badanie skupia się na pacjentach z przetrwałym AF, zgodnie z definicją w najnowszych wytycznych ESC (tj. z ≥2 epizodami AF; ≥1 epizodem trwającym >7 dni), którzy są kierowani na ablację cewnikową zgodnie z kryteriami wskazań określonymi w tych wytycznych.

Kryteria włączenia:

• objawowe przetrwałe AF
• ≥1 epizod przetrwałego AF w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• podpisana świadoma zgoda

Kryteria wykluczenia:

• pierwszy epizod AF, napadowe AF, długotrwałe przetrwałe AF, utrwalone AF
• SR przy przyjęciu bez leków antyarytmicznych klasy I/III (AAD)
• AF o wtórnej przyczynie (np. nadczynność tarczycy)
• jakakolwiek wcześniejsza ablacja LA
• ciężka choroba zastawkowa (niedomykalność zastawki mitralnej ≥3+, umiarkowane lub ciężkie zwężenie zastawki aortalnej) lub przebyta operacja lub interwencja zastawkowa
• frakcja wyrzutowa lewej komory ≤40%
• nadciśnienie płucne (szacowane skurczowe ciśnienie w tętnicy płucnej ≥40 mm Hg)
• objawowa choroba wieńcowa
• ciąża
• średnica przednio-tylna LA ≥55 mm
• wskaźnik masy ciała ≥40 kg/m2
• wiek ≥80 lat
• przewlekła choroba nerek w stadium 3b lub wyższym
• przeciwwskazanie do antykoagulacji
• ogólne przeciwwskazania do ablacji cewnikowej
• przewidywana długość życia <2 lata z powodu innych chorób współistniejących RANDOMIZACJA I ZAŚLEPIENIE Pacjenci zostaną zrandomizowani do ramienia PVI-plus lub PVI-only. Operatorzy, personel zaangażowany w procedurę oraz personel uczestniczący w klinicznej obserwacji pacjenta nie będą zaślepieni co do przydziału leczenia.

Monitorowanie EKG będzie przeprowadzane poza uczestniczącymi ośrodkami, a technicy i lekarze analizujący zapisy EKG będą całkowicie zaślepieni co do przydziału pacjenta.

BADANIE ELEKTROFIZJOLOGICZNE I PROCEDURA ABLACJI Ablacja będzie wykonywana przy użyciu systemu ablacyjnego umożliwiającego mapowanie wsierdzia i dostarczanie zarówno energii PF, jak i RF (Affera, Medtronic, USA). Celem terapii ablacyjnej w ramieniu PVI-only będzie sama PVI. Celem w ramieniu PVI-plus będzie, oprócz PVI, wytworzenie kompleksowego zestawu uszkodzeń ablacyjnych zaprojektowanego do blokowania głównych obwodów reentry przedsionków, w tym linii dachowej i dolnej, linii perimitralnej (bocznej lub przedniej), linii przegrodowej w lewym przedsionku oraz linii CTI z linią międzyżyłową w prawym przedsionku.

OBSERWACJA AMBULATORYJNA I OKRES ŚLEPY Począwszy od dnia randomizacji, wizyty kontrolne ambulatoryjne będą planowane po 2, 6 i 12 miesiącach. Pierwsze 2 miesiące będą służyć jako okres ślepy. W przypadku nawrotu AF/AT/AFL w okresie ślepym, dopuszczalne jest leczenie AAD i/lub kardiowersja elektryczna. Ponadto wszyscy pacjenci z AF na wizycie po 2 miesiącach, niezależnie od obciążenia objawami, zostaną skierowani na wczesną kardiowersję elektryczną, tak aby większość pacjentów weszła w okres analizy rytmu w SR. Pięciodniowe monitorowanie EKG będzie przeprowadzane po 3, 6, 9 i 12 miesiącach od dnia randomizacji, a następnie co 6 miesięcy.

PUNKTY KOŃCOWE Pierwszorzędowy punkt końcowy Pierwszorzędowym wynikiem jest wolność od nawrotu AF, AT lub AFL w ciągu pierwszych 12 miesięcy (po 2-miesięcznym okresie ślepym), oceniana jako czas do pierwszego udokumentowanego nawrotu. Epizod AF/AT/AFL definiuje się jako (1) zapis wykazujący co najmniej 30 sekund ciągłego interpretowalnego sygnału podczas monitorowania Holtera przeprowadzanego po 3, 6, 9 lub 12 miesiącach, lub (2) 12-odprowadzeniowe EKG wykazujące arytmię w całym zapisie, z co najmniej 10 sekundami ciągłego interpretowalnego sygnału podczas planowanych lub nagłych wizyt.

Drugorzędowe punkty końcowe

• Obciążenie AF/AFL/AT według zaplanowanego 5-dniowego monitorowania Holtera po 3, 6, 9 lub 12 miesiącach
• Wyniki kliniczne związane z AF, tj. wizyty nagłe lub hospitalizacje z powodu udokumentowanego nawrotu AF/AFL/AT w całym przebiegu badania
• Ocena jakości życia przy użyciu kwestionariusza AFEQT (zmiana między wartością wyjściową a oceną po 12 miesiącach)
• Poważne niekorzystne zdarzenia kliniczne (MACE), złożone ze zgonu sercowo-naczyniowego, udaru, zawału mięśnia sercowego lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca w całym przebiegu badania Badanie wykorzysta CEC do przeglądu i oceny punktów końcowych klinicznych oraz AEs/SAEs.

Zarządzanie danymi Dla badania zostanie opracowana dedykowana strona internetowa. Każdy uczestniczący ośrodek medyczny będzie miał dostęp do dedykowanej sekcji strony (wprowadzanie danych i randomizacja).

Obliczenie wielkości próby Zakładamy, że 60% pacjentów w grupie PVI-only osiągnie wolność od AF/AT/AFL w pierwszym roku obserwacji. Przeciwnie, wolność od AF/AFL/AT w grupie PVI-plus oczekiwana jest u co najmniej 73% pacjentów, co odpowiada bezwzględnej różnicy ≥13%. Przy założeniu dwustronnego poziomu alfa 0,05, mocy 80%, wymagane będzie łącznie 206 pacjentów na grupę. Przy przewidywanej stopie wypadów <5%, planuje się włączenie 450 pacjentów.

Analiza statystyczna i metody Analizy pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych będą oparte na zasadzie intencji leczenia (ITT). W analizie zostaną zastosowane standardowe metody statystyki opisowej. Dane kategoryczne zostaną podsumowane za pomocą częstości bezwzględnych i względnych, podczas gdy dane ciągłe będą opisane za pomocą średniej z odchyleniem standardowym (SD) lub mediany z zakresem międzykwartylowym (IQR), w zależności od rozkładu danych. Do wizualizacji danych i analizy pierwszorzędowego punktu końcowego, a także punktu końcowego klinicznego (wyników związanych z AF i MACE), zostaną użyte estymaty Kaplana-Meiera i modele regresji proporcjonalnego hazardu Coxa, z grupą leczenia jako kowariatą. Wyższość podejścia PVI-plus (wolność od AF po 12 miesiącach) zostanie oceniona za pomocą dwustronnego testu Z. Wartości obciążenia AF w określonych ramach czasowych zostaną ocenione za pomocą testu Manna-Whitneya z korektą wielokrotności w celu oceny istotności statystycznej różnic między dwiema grupami. Dodatkowo, sparowany test znaków rangowanych Wilcoxona zostanie użyty do oceny istotności statystycznej zmian w AFEQT w każdej grupie między wartościami wyjściowymi a wartościami po 12 miesiącach. Drugorzędowe punkty końcowe będą testowane w ustalonej hierarchicznej sekwencji.