Kiterjesztett abláció versus a tüdővéna-izoláció a perzisztens pitvarfibrilláció kezelésében (EXTEND-PVI)

HÁTTÉR Az AF katéteres ablációjának sarokköve a tüdővénák (PV) izolációja (PVI). A PVI önmagában nagyon hatékony a paroxizmatis AF-ben szenvedő betegeknél; azonban hatékonysága alacsonyabb a nem paroxizmatis AF-ben (perzisztens és hosszú ideje fennálló perzisztens) szenvedő betegeknél. Emiatt további ablációs stratégiákat dolgoztak ki és vizsgáltak a nem paroxizmatis AF-ben szenvedő betegeknél. A randomizált, katéteralapú vizsgálatok eredményei, amelyek a PVI-t önmagában összehasonlították a PVI-t további lineáris léziókkal kombináló kiterjesztett ablációs stratégiákkal, azonban inkonzisztensek voltak. Míg egyes vizsgálatok nem mutattak javulást a sinusritmus (SR) fenntartásában a lineáris léziók hozzáadásával a PVI-hoz képest, más vizsgálatok kimutatták egy kiterjedt ablációs megközelítés, beleértve a lineáris léziókat, fölényét a PVI-hoz képest. Ezen vizsgálatok sikerének kulcsfontosságú meghatározója az ablációs léziókészlet teljessége. A kizárólag rádiófrekvenciás (RF) energiát használó vizsgálatokban, mint például a STAR AF II vizsgálatban, az összes tervezett lineáris ablációs léziót csak a betegek 74%-ában teljesítették a beavatkozás során. Továbbá a CAPLA vizsgálatban, amely a PVI-t önmagában összehasonlította a PVI-vel kombinált, tető- és alsó vonalakkal végrehajtott kiegészítő bal pitvari (LA) hátsó fal izolációval, a hátsó fal újrakapcsolódásai a betegek 75%-ában jelen voltak. Azonban a régebbi, kizárólag RF energiára támaszkodó katéteres ablációs vizsgálatok eredményei nem extrapolálhatók közvetlenül a PF energiával vagy kombinált PF/RF rendszerekkel végzett kortárs eljárásokra, amelyek lehetővé teszik az egyidejű endokardiális térképezést és így a vezetési rések megbízható azonosítását és az ablációs léziók teljesítését. Ezen újabb energiaformák és kombinációik jelentősen magasabb hatékonysága felveti a kérdést, hogy a magas hatékonyságú, átfogó endokardiális abláció, beleértve a lineáris léziókat, jobb sinusritmus-fenntartással jár-e, mint a PVI önmagában.

A vizsgálat célja ezért a PVI önmagában és egy kiterjesztett ablációs stratégia (PVI plusz lineáris léziók) összehasonlítása perzisztens AF-ben szenvedő betegeknél, egy olyan technológia használatával, amely lehetővé teszi a PF és RF energiával történő ablációt és 3D térképezést.

VIZSGÁLATI TERVEZÉS Prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálat, amelyet 4 helyszínen fognak végezni Csehországban.

VIZSGÁLATI POPULÁCIÓ A vizsgálat a perzisztens AF-ben szenvedő betegekre fókuszál, ahogy azt a legutóbbi ESC irányelvek definiálják (azaz ≥2 AF epizóddal; ≥1 epizód, amelynek időtartama >7 nap), akiket katéteres ablációra utalnak az ezen irányelvekben meghatározott indikációs kritériumoknak megfelelően.

Bevonási kritériumok:

• tünetes perzisztens AF
• ≥1 perzisztens AF epizód az elmúlt 12 hónapban
• aláírt tájékoztatott beleegyezés

Kizárási kritériumok:

• elsőként megnyilvánuló AF, paroxizmatis AF, hosszú ideje fennálló perzisztens AF, állandó AF
• SR felvételkor Class I/III AAD-k nélkül
• másodlagos okú AF (pl. hyperthyreosis)
• bármilyen korábbi LA abláció
• súlyos billentyűbetegség (mitralis billentyű elégtelenség ≥3+, közepes vagy súlyos aortastenosis) vagy billentyűműtét vagy beavatkozás anamnézise
• bal kamrai ejekciós frakció ≤40%
• tüdői hypertonia (becsült szisztolés pulmonalis artéria nyomás ≥40 Hgmm)
• tünetes koszorúér-betegség
• terhesség
• LA elülső-hátsó átmérő ≥55 mm
• testtömeg-index ≥40 kg/m2
• életkor ≥80 év
• krónikus vesebetegség 3b stádium vagy magasabb
• antikoaguláció ellenjavallata
• katéteres abláció általános ellenjavallatai
• várható élettartam <2 év egyéb komorbiditások miatt RANDOMIZÁLÁS ÉS ELREJTÉS A betegeket randomizálják a PVI-plusz vagy PVI-csoportba. A kezelést végző orvosok, a beavatkozásban részt vevő személyzet és a beteg klinikai követésében részt vevő személyzet nem lesz vak a kezelési csoportbeosztásra.

EKG-monitorozást a részt vevő központokon kívül fognak végezni, és az EKG-felvételeket elemző technikusok és orvosok teljesen vakok lesznek a beteg csoportbeosztására.

ELEKTROFIZIOLÓGIAI VIZSGÁLAT ÉS ABLÁCIÓS ELJÁRÁS Az ablációt egy olyan ablációs rendszerrel fogják végrehajtani, amely lehetővé teszi az endokardiális térképezést és mind a PF, mind az RF energia leadását (Affera, Medtronic, USA). Az ablációs terápia célja a PVI-csoportban csupán a PVI lesz. A PVI-plusz csoportban a cél a PVI mellett egy átfogó ablációs léziókészlet telepítése lesz, amelyet a fő pitvari reentry körök blokkolására terveztek, beleértve a tető- és alsó vonalakat, a perimitrális (laterális vagy anterior) vonalat, a bal pitvari septumvonalat és a CTI vonalat intercavalis vonallal a jobb pitvarban.

AMBULÁNS KÖVETÉS ÉS BLANKING PERIÓDUS A randomizáció napjától kezdve, ambuláns követési látogatásokat terveznek 2, 6 és 12 hónapra. Az első 2 hónap szolgál blanking periódusként. Amennyiben AF/AT/AFL recidíva következik be a blanking periódus alatt, megengedett az AAD-kkal és/vagy elektromos kardioverzióval történő kezelés. Emellett minden olyan beteget, akiknél AF-t észlelnek a 2 hónapos látogatáson, a tünetterheléstől függetlenül, korai elektromos kardioverzióra utalnak, így a betegek többsége sinusritmusban lép be a ritmusanalízis periódusba. Ötnapos EKG-monitorozást fognak végezni 3, 6, 9 és 12 hónapra a randomizáció napjától kezdve, majd minden 6 hónapban.

VÉGPONTOK Elsődleges végpont Az elsődleges kimenetel az AF, AT vagy AFL recidíváktól való mentesség az első 12 hónapban (a 2 hónapos blanking periódus után), amelyet az első dokumentált recidíváig eltelt időként értékelnek. Egy AF/AT/AFL epizódot akkor definiálnak, ha (1) a 3, 6, 9 vagy 12 hónapban végzett Holter-monitorozás során legalább 30 másodperc folyamatos értelmezhető jelet mutató felvétel, vagy (2) egy 12-csatornás EKG, amely a teljes nyomon végig mutatja az arrhythmiát, legalább 10 másodperc folyamatos értelmezhető jellel a tervezett vagy sürgősségi látogatások során.

Másodlagos végpontok

• AF/AFL/AT terheltség a tervezett 5 napos Holter-monitorozás szerint 3, 6, 9 vagy 12 hónapban
• AF-hez kapcsolódó klinikai kimenetelek, azaz sürgősségi látogatások vagy kórházi kezelések dokumentált AF/AFL/AT recidíva miatt a teljes vizsgálati folyamat során
• Életminőség értékelése az AFEQT kérdőívvel (változás a kiindulási és a 12 hónapos értékelés között)
• Főbb kedvezőtlen klinikai kimenetelek (MACE), összetett végpont, amely magában foglalja a cardiovascularis halált, stroke-ot, myocardialis infarctust vagy kórházi kezelést szívelégtelenség miatt a teljes vizsgálati folyamat során A vizsgálat CEC-t fog alkalmazni a klinikai végpontok és AE-k/SAE-k felülvizsgálatára és eldöntésére.

ADATKEZELÉS A vizsgálathoz egy egyedi weboldalt fognak kifejleszteni. Minden részt vevő orvosi központ hozzáférhet a weboldal egy dedikált szakaszához (adatbevitel és randomizáció).

MINTANAGYSÁG SZÁMÍTÁSA Feltételezzük, hogy a PVI-csoport betegeinek 60%-a eléri az AF/AT/AFL-mentességet a követés első évében. Ezzel szemben a PVI-plusz csoportban legalább 73%-os AF/AFL/AT-mentesség várható, ami ≥13% abszolút különbségnek felel meg. Feltételezve egy kétoldali alfa-szintet 0,05, 80% tesztelőerőt, összesen 206 betegre lesz szükség csoportonként. A <5%-os várható kiesési arányt figyelembe véve 450 beteg bevonását tervezik.

STATISZTIKAI ELEMZÉS ÉS MÓDSZEREK Az elsődleges és másodlagos végpontok elemzése a szándék szerinti kezelés (ITT) elvére fog épülni. Standard leíró statisztikai módszereket fognak alkalmazni az elemzésben. A kategorikus adatokat abszolút és relatív gyakoriságokkal fogják összefoglalni, míg a folytonos adatokat vagy az átlaggal szórás (SD) mellett, vagy a mediánnal interkvartilis tartomány (IQR) mellett fogják leírni, az adatok eloszlásától függően. Kaplan-Meier becsléseket és Cox arányos hazards regressziós modelleket fognak használni az elsődleges végpont, valamint a klinikai végpont (AF-hez kapcsolódó kimenetelek és MACE-k) adatainak vizualizációjára és elemzésére, a kezelési csoportot kovariánsként beleértve. A PVI-plusz megközelítés fölényét (AF-mentesség 12 hónapon) egy kétoldali Z-teszttel fogják értékelni. Az AF terheltség értékeit meghatározott időkeretekben a Mann-Whitney tesztet fogják használni a két csoport közötti különbségek statisztikai szignifikanciájának értékelésére, többszörösségi korrekcióval. Emellett a párosított Wilcoxon előjeles rangtesztet fogják használni az AFEQT változásainak statisztikai szignifikanciájának értékelésére minden csoporton belül a kiindulási és 12 hónapos értékek között. A másodlagos végpontokat egy rögzített hierarchikus sorrendben fogják tesztelni.