Laajennettu ablatiivihoito vs. keuhkolaskimoiden eristäminen pysyvän eteisvärinän hoidossa (EXTEND-PVI)

TAUSTA AF:n katetriablatiivisen hoitokulman kulmakivi on keuhkolaskimoiden (PV) eristys (PVI). PVI yksin on erittäin tehokas paroksysmaalisessa AF:ssä sairastavilla potilailla; sen teho on kuitenkin heikompi ei-paroksysmaalisessa AF:ssä (persistentissä ja pitkäaikaispersistentissä) sairastavilla potilailla. Tästä syystä ei-paroksysmaalisen AF:n potilaille on kehitetty ja tutkittu lisäablatiostrategioita. Satunnaistetuissa katetripohjaisissa tutkimuksissa, joissa on verrattu pelkkää PVI:ta laajennettuihin ablatiostrategioihin, joissa PVI:hin yhdistetään lisälineaarisia leesioita, tulokset ovat kuitenkin olleet ristiriitaisia. Jotkut tutkimukset eivät osoittaneet parannusta sinusrytmin (SR) säilymisessä lineaaristen leesioiden lisäämisellä verrattuna pelkkään PVI:hin, kun taas toiset tutkimukset osoittivat laajemman ablatiomenetelmän, mukaan lukien lineaariset leesiot, ylivoimaisuuden pelkkään PVI:hin verrattuna. Näiden tutkimusten keskeinen menestyksen määrääjä on ablatiotehojen täydellisyys. Vain radioaaltosähköä (RF) käyttävissä tutkimuksissa, kuten STAR AF II -tutkimuksessa, kaikki suunnitellut lineaariset ablatiotehot saatiin valmiiksi vain 74 %:lla potilaista toimenpiteen aikana. Lisäksi CAPLA-tutkimuksessa, jossa verrattiin pelkkää PVI:ta PVI:hin yhdistettynä lisävasemman eteisen (LA) takaseinän eristykseen käyttäen katto- ja alalinjoja, takaseinän uudelleenyhteyksiä esiintyi 75 %:lla potilaista. Vanhempien, yksinomaan RF-energiaan perustuvien katetriablatiotutkimusten tuloksia ei kuitenkaan voida suoraan ekstrapoloida nykyaikaisiin toimenpiteisiin, joissa käytetään PF-energiaa tai yhdistettyjä PF/RF-järjestelmiä, jotka mahdollistavat myös samanaikaisen endokardiaalisen kartoituksen ja siten luotettavan johtavuusaukkojen tunnistamisen ja ablatiotehojen täydentämisen. Näiden uudemmien energiamuotojen ja niiden yhdistelmien huomattavasti korkeampi teho herättää kysymyksen, liittyykö erittäin tehokas kattava endokardiaalinen ablatiot, mukaan lukien lineaariset leesiot, parempaan sinusrytmin säilymiseen verrattuna pelkkään PVI:hin.

Tämän tutkimuksen tarkoitus on siis verrata pelkkää PVI:ta laajennettuun ablatiostrategiaan (PVI plus lineaariset leesiot) persistentissä AF:ssä sairastavilla potilailla käyttäen tekniikkaa, joka mahdollistaa ablatiot sekä PF- että RF-energialla ja 3D-kartoituksen.

TUTKIMUSSUUNNITTELU Prospektiivinen, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, joka toteutetaan neljässä paikassa Tšekissä.

TUTKIMUSPOPULAATIO Tutkimus keskittyy potilaisiin, joilla on viimeaikaisten ESC-ohjeistusten määrittelemä persistentti AF (eli ≥2 AF-episodia; ≥1 episodi, jonka kesto on >7 päivää) ja jotka lähetetään katetriablatioon näissä ohjeistuksissa esitettyjen indikaatiokriteerien mukaisesti.

Sisällyttämiskriteerit:

• oireileva persistentti AF
• ≥1 persistentin AF:n episodi viimeisten 12 kuukauden aikana
• allekirjoitettu tietoon perustuva suostumus

Poissulkemiskriteerit:

• ensiesiintymä AF, paroksysmaalinen AF, pitkäaikaispersistentti AF, pysyvä AF
• SR sairaalaan tullessa ilman luokan I/III sydänlääkkeitä (AAD)
• toissijaisen syyn aiheuttama AF (esim. liikakireoosi)
• mikä tahansa aiempi LA-ablatiot
• vaikea läppäsairaus (mitraaliläppävajaus ≥3+, kohtalainen tai vaikea aorttaläppäavutauti) tai läppäkirurgian tai -toimenpiteen historia
• vasemman kammion poiskutostehokkuus ≤40 %
• keuhkovaltimoiden korkea verenpaine (arvioitu systolinen keuhkovaltimoiden paine ≥40 mm Hg)
• oireileva sepelvaltimotauti
• raskaus
• LA:n etu-taka-halkaisija ≥55 mm
• painoindeksi ≥40 kg/m²
• ikä ≥80 vuotta
• krooninen munuaissairaus vaihe 3b tai korkeampi
• vastu-aihe veren hyytymistä estävään lääkitykseen
• yleiset katetriablatiota vastustavat esteet
• elinaika <2 vuotta muiden sairauksien vuoksi SATUNNAISTAMINEN JA SOKEUTTAMINEN Potilaat satunnaistetaan PVI-plus- tai PVI-vain-ryhmiin. Toimenpiteen suorittajat, toimenpiteeseen osallistuva henkilökunta ja potilaan kliiniseen seurantaan osallistuva henkilökunta eivät ole tietämättömiä hoitokohdistuksesta.

EKG-seuranta suoritetaan osallistuvien keskuksen ulkopuolella, ja EKG-nauhoituksia analysoivat tekniset henkilöt ja lääkärit ovat täysin tietämättömiä potilaan ryhmäjakaumasta.

ELEKTROFYSIOLOGINEN TUTKIMUS JA ABLATIOTOIMENPIDE Ablatiot suoritetaan käyttäen ablatiotjärjestelmää, joka mahdollistaa endokardiaalisen kartoituksen sekä PF- että RF-energian antamisen (Affera, Medtronic, USA). Ablatioterapian tavoite PVI-vain-ryhmässä on pelkkä PVI. Tavoite PVI-plus-ryhmässä on PVI:n lisäksi kattavan ablatiotehojen joukon asentaminen, joka on suunniteltu estämään suuria eteiskierrereittejä, mukaan lukien katto- ja pohjalinjat, perimitraalinen (sivusuuntainen tai etusuuntainen) linja, vasemman eteisen septumilinja ja CTI-linja intercaval-linjan kanssa oikeassa eteisessä.

AVOPOTILASSEURANTA JA BLANKING-JAKSO Alkaen satunnaistamispäivästä, avopotilas-seurantakäynnit suunnitellaan 2, 6 ja 12 kuukauden kohdalla. Ensimmäiset 2 kuukautta toimivat blanking-jaksona. Jos AF/AT/AFL toistuu blanking-jakson aikana, sallitaan hoito sydänlääkkeillä (AAD) ja/tai sähköisellä kardiover-siolla. Lisäksi kaikki potilaat, joilla on AF 2 kuukauden käynnillä, riippumatta oirekuormasta, lähetetään varhaiseen sähköiseen kardiover-sioon, jotta suurin osa potilaista siirtyy rytminanalyysijaksoon SR:ssä. Viiden päivän EKG-seuranta suoritetaan 3, 6, 9 ja 12 kuukauden kohdalla alkaen satunnaistamispäivästä ja sen jälkeen joka 6. kuukausi.

PÄÄTEPISTEET Ensisijainen päätepiste Ensisijainen lopputulos on vapaus AF:n, AT:n tai AFL:n toistumiselta ensimmäisten 12 kuukauden aikana (2 kuukauden blanking-jakson jälkeen), arvioituna ensimmäisen dokumentoidun toistumisen ajan kautta. AF/AT/AFL-episodi määritellään joko (1) nauhoituksella, joka osoittaa vähintään 30 sekuntia jatkuvaa tulkittavaa signaalia Holter-seurannassa, joka suoritetaan 3, 6, 9 tai 12 kuukauden kohdalla, tai (2) 12-liittimellä EKG:llä, joka osoittaa rytmihäiriön koko jäljityksen ajan, vähintään 10 sekuntia jatkuvaa tulkittavaa signaalia suunnitelluilla tai hätäkäynneillä.

Toissijaiset päätepisteet

• AF/AFL/AT-kuorma suunnitellun 5 päivän Holter-seurannan mukaan 3, 6, 9 tai 12 kuukauden kohdalla
• AF:ään liittyvät kliiniset lopputulokset, eli hätäkäynnit tai sairaalahoidot dokumentoidun AF/AFL/AT:n toistumisen vuoksi koko tutkimuksen aikana
• Elämänlaadun arviointi käyttäen AFEQT-kyselylomaketta (muutos lähtöarvon ja 12 kuukauden arvioinnin välillä)
• Suuret haittakliiniset lopputulokset (MACE), yhdistelmä sydän- ja verisuonikuolemasta, aivohalvauksesta, sydäninfarktista tai sairaalahoidosta sydämen vajaatoiminnan vuoksi koko tutkimuksen aikana Tutkimus hyödyntää CEC:ää kliinisten päätepisteiden ja haittatapahtumien/ vakavien haittatapahtumien tarkastamiseen ja ratkaisemiseen.

TIETOJEN HALLINTA Tutkimusta varten kehitetään räätälöity verkkosivusto. Jokaisella osallistuvalla lääketieteellisellä keskuksella on pääsy verkkosivuston erityisosioon (tietojen syöttö ja satunnaistaminen).

OTOSKOKOLASKELMA Oletamme, että 60 % potilaista PVI-vain-ryhmässä saavuttaa vapauden AF/AT/AFL:stä ensimmäisen seurantavuoden aikana. Vastaavasti vapaus AF/AFL/AT:stä PVI-plus-ryhmässä odotetaan vähintään 73 %:lla potilaista, mikä vastaa absoluuttista eroa ≥13 %. Olettaen kaksisuuntaisen alfatasoksi 0,05, testitehoksi 80 %, tarvitaan yhteensä 206 potilasta per ryhmä. Odotettavissa olevalla keskeyttämisasteella <5 %, suunnitellaan rekrytoitavan 450 potilasta.

TILASTOLLINEN ANALYYSI JA MENETELMÄT Ensisijaisten ja toissijaisten päätepisteiden analyysit perustuvat intention-to-treat (ITT) -periaatteeseen. Analyysissä käytetään standardeja kuvailevia tilastollisia menetelmiä. Kategoriset tiedot tiivistetään käyttäen absoluuttisia ja suhteellisia frekvenssejä, kun taas jatkuvat tiedot kuvataan joko keskiarvolla standardipoikkeaman (SD) kanssa tai mediaanilla kvartiilivälin (IQR) kanssa, riippuen datan jakaumasta. Kaplan-Meier-estimaatteja ja Coxin suhteellisten riskien regressiomalleja käytetään datan visualisointiin ja ensisijaisen päätepisteen sekä kliinisen päätepisteen (AF:ään liittyvät lopputulokset ja MACEs) analysointiin, hoitoryhmä sisällytetään kovariaattina. PVI-plus-lähestymistavan ylivoimaisuus (AF-vapaus 12 kuukaudessa) arvioidaan käyttäen kaksisuuntaista Z-testiä. AF-kuorman arvot tietyillä aikaväleillä arvioidaan käyttäen Mann-Whitney-testiä moninaisuussäätöineen kahden ryhmän välisen eron tilastollisen merkitsevyyden arvioimiseksi. Lisäksi paritettu Wilcoxonin etumerkkitestiä käytetään AFEQT:n muutosten tilastollisen merkitsevyyden arvioimiseksi kunkin ryhmän sisällä lähtöarvon ja 12 kuukauden arvojen välillä. Toissijaisia päätepisteitä testataan kiinteässä hierarkkisessa järjestyksessä.