トリシュル（アーユルヴェーダ薬剤）の抗腫瘍効果に関する調査 ― 直腸癌の腫瘍退縮に対するパイロット研究

はじめに

大腸がんは現在、世界で3番目に多いがんであり、がんによる死因の2番目に多い原因となっています（1）。 スリランカでは、2008年に大腸がんは7番目に多いがんでした（2）。2021年には、大腸がんはスリランカで3番目に多く発生するがんに上昇しました（3,4）。

直腸はがんの最も頻繁な発生部位であり、スリランカの大腸がん患者の最大60％に見られる可能性があります（2）。 直腸がんの治療は、1950年代には腫瘍を含む直腸全体と肛門管およびその括約筋を完全に切除し、永久的な人工肛門（コロストミー）を造設する方法から進化し、1990年代後半以降は肛門管と肛門括約筋複合体を温存し、腸管連続性を回復させ、永久的な人工肛門を回避できるようになりました（6,7）。 直腸がんの前方切除術または低位前方切除術による外科的切除および腸管連続性の回復後、大多数の患者は便失禁と汚染を経験し、改善までに最大2年を要しました（8）。 しかし、より少ない割合の患者は、パッドなどの保護具の使用を必要とする長期的な汚染が残りました。 これらの不利な点にもかかわらず、南アジアの患者にとっては、腸管連続性を回復させ、永久的なストーマを回避する直腸がん手術は、永久的な人工肛門に伴う社会的タブーが過去にも現在にも存在し、ストーマ用器具の費用もかかるため、励みになるものでした（9,10）。

根治的外科的切除後の直腸がんの局所再発は、直腸がん患者の最大30％で報告された、外科的に成功した治療後の問題として残りました（11,12）。 外科的技術の洗練後（6）、世界的に直腸がんの局所再発率は10％未満に減少し、現在は標準治療となっています（13）。 術前化学放射線療法を用いて、腫瘍の縮小と腫瘍辺縁の後退を誘導し、その結果、直腸の切除断端をがん陰性とする方法は、2004年の無作為化比較試験で確立されました（14）。 下部直腸の局所進行がん（リンパ節転移を伴うT2期、T3期およびT4期）に対する術前化学放射線療法は、現在、直腸がん患者の標準治療となっています。

直腸がんに対する術前化学放射線療法の使用は、腫瘍の部分的または完全な退縮をもたらすことがわかりました。 私たちは、直腸がん患者の最大58％で、長期コース化学放射線療法後の直腸がん退縮を報告しました（15）。 術前化学放射線療法による治療に対する直腸がんの完全奏効の観察は、1998年にブラジルのグループによって初めて提案されました（16）。 これらの著者らは、術前化学放射線療法（c-RT）を受けた直腸がん患者のごく一部では、再発がんに対して密接かつ頻繁な観察を行い、その後外科的切除で治療する非手術的「待機観察」アプローチを採用することが安全であるように思われると提案しました。 彼らの結論は、術前c-RT後に病理学的完全奏効（p-CR）を示した直腸がん患者を20年以上にわたって追跡した縦断研究に基づいており、病理学的完全奏効があり外科的介入を受けなかった患者と、完全病理学的腫瘍奏効後に外科的切除を受けた患者との間で全生存率に差がないことが示されました（16）。

この研究は、867人の患者の系統的レビュー（17）によって支持され、選択された直腸がん患者、特に高齢者、併存疾患による死亡リスクのある患者、および術前カウンセリング後に手術を受けることを希望しない患者に対する、現在世界的に受け入れられている「待機観察」方針の基礎を形成しています。 現在、長期コース術前化学放射線療法（18）で治療された直腸がん患者の最大25％が病理学的完全奏効を達成することがわかっています。病理学的完全奏効は、新補助療法後の切除された外科的標本内に生存可能な腫瘍細胞が存在しないことと定義され（19）、外科的・放射線学的合意により、ほぼ完全奏効は6ヶ月間の観察期間後の一時的な反応であり、より長い待機期間後に完全奏効へと進展するとされています（20）。

概要

スリランカにおける大腸がんの発生率は長年にわたって増加しています。 最大60％の患者が直腸がんを有します。 現在の直腸がんの標準治療には、5週間の長期コース化学放射線療法（25分割で5040cGy）と、その後10〜12週間の待機期間、腫瘍反応の再評価（直腸指診、内視鏡検査、磁気共鳴画像法を含む臨床評価）が含まれ、最適な外科的切除の選択、すなわち、肛門括約筋温存直腸切除術および腸管連続性の回復と、永久的な人工肛門を伴う肛門直腸の腹会陰式切除術のいずれかを考慮する1週間前に行われます。 少数例では「待機観察」非手術方針が採用されます。

直腸がんの化学療法

2004年以来、化学療法は、リンパ節転移を伴うT2腫瘍、直腸全層とその周囲の脂肪被膜（直腸間膜）に及ぶT3直腸がん、およびT4腫瘍に対する長期コース新補助化学放射線療法（14）の一部として、術前（新補助）設定で中・下部直腸がんの治療に使用されてきました。 現在、直腸がんの壁浸潤、すなわちTステージ評価の最も信頼性の高い評価は磁気共鳴画像法によるものであり、その精度は92％です（21）。 5週間の術前化学放射線療法スケジュールの最初と最後の週に使用される化学療法の主な役割は、放射線療法の増感剤として機能することです（22）。

5-フルオロウラシル（5-FU）は、直腸がんの治療で最も頻繁に使用される化学療法剤です。 活性成分はフッ素化ピリミジンであり、チミジル酸の形成を阻害することでDNAの合成を中断します（23）。 既知の副作用は、投与量の調整を必要とする下痢と末梢神経障害です。 5-フルオロウラシルは直腸がんの化学療法の主力であり続けていますが、近年、化学療法の不完全な効率とその重大な副作用のために、併用化学療法レジメンの使用が拡大しています。 例えば、Margalitらは、高齢患者が併用化学療法に対処するのが困難であり、治療の中断や時には早期治療終了を必要とすることを示しました（24）。 併用療法はより効果的であることが証明され、通常は5-フルオロウラシルまたはそのプロドラッグであるカペシタビンを、レバミゾールおよびロイコボリンと組み合わせたものに基づいています（25）。

補助化学放射線療法 ガイドラインに基づき、肛門縁から最大10cmまでの局所進行中・下部直腸がん（T3-4、N0、M0または任意のT、N1-2、M0）の患者は、外科的切除前に先行的な化学療法および放射線療法を受けるべきです。 術前放射線療法とフルオロウラシルによる化学療法の併用は、局所制御、遠隔転移、および生存率を改善します（16,17,18）。 この改善の基礎は、フルオロウラシルが放射線増感剤としての活性を持つためであると考えられています。 外科的切除は、化学療法および放射線療法完了後最大10週間まで実施できます。

局所進行直腸がんに対する新補助長期コース化学放射線療法に続く全直腸間膜切除術のメタアナリシスは、化学放射線療法終了から外科的切除まで最低8週間待つことで、病理学的完全奏効、ダウンステージング率が増加し、外科的罹患率を損なうことなく無再発生存率が改善するという結論に達しました。 より長い間隔では、p CRのオッズ比（OR）は1.41（95％信頼区間[CI] 1.30-1.52；P < 0.001）であり、腫瘍ダウンステージングのORは1.18（95％ CI 1.05-1.32；P = 0.004）でした。 p CR率の増加は、遠隔転移率と全再発率の減少につながりましたが、局所再発率にはつながりませんでした（26）。 これは、病理学的完全奏効後の直腸がんの局所再発リスクが、完全奏効の患者が照射された直腸の外科的切除を受けた場合の10％未満と比較して、20％のままであることを意味します（27）。

概要- 直腸がんの化学療法 伝統的に、5-フルオロウラシルを基盤とした化学療法は、リンパ節陽性直腸がん、すなわち外科的切除および組織病理学的評価後、およびステージ4転移性直腸がんの治療に使用されていました。 2004年以来、化学療法は新補助設定で使用され、長期コース照射治療中に直腸がんを増感させ、直腸がんのサイズとステージを減少させるのに役立ってきました。 最近では、全新補助療法（TNT）は、標準的な術前化学放射線療法で治療された直腸がんと比較して、より多くの直腸がんが完全奏効を達成する兆候を示しています。 TNTという用語は、外科的切除前に術前照射と全身化学療法を投与する、局所進行直腸がんに対する多くの新しい多モーダル治療を指します。 現在、これらの戦略は、照射線量、分割、化学療法の選択肢と順序において大幅に異なる可能性があり、標準化されていません。 しかし、すべてのTNTレジメンに共通しているのは、標準的な新補助療法で使用される増感用量の化学療法とは対照的に、照射と「完全な」化学療法を提供することです（28）。 TNTの基本原理は、標準的な新補助化学放射線療法での増感用量ではなく、周術期の全身化学療法を提供することです。 現在認識されているTNTの利点は、より多くの患者が化学療法を完了し、標準的な新補助療法（29）と比較して直腸がんの病理学的完全奏効を達成する可能性が高いことです。このアプローチは、直腸がんの局所再発を約35％から5％-10％に減少させ、さらに重要なことに、全生存率を大幅に改善したように見えました。 したがって、局所再発は現在、遠隔転移と比較して低レベルの懸念事項であるように見えます。遠隔転移は現在、直腸がん関連死の主要な原因となっています。

アーユルヴェーダ治療使用の根拠：

直腸がんの成功した治療は、診断、正確な病期分類、手術適応性を改善し局所再発リスクを減少させるための新補助療法（適応がある場合）を含むいくつかの段階で構成されます。 しかし、がん関連死のほとんどはがんの転移拡散に関連しています（29、30）。 転移性疾患を有する患者は予後不良であり、そのような患者では、転移性疾患ががん関連死の90％を占めます（31）。残りの10％は、手術および他の形態の治療の合併症から生じます。 したがって、治療の標的としてのがん転移は無視できません。 がんを成功裏に治療するためには、転移過程を阻害し、原発腫瘍反応に依存しない戦略を開発しなければなりません（30）。 転移の主原因を中断する新しい効果的な薬剤の開発は重要な課題です。 機序的には、転移性腫瘍細胞は遺伝的に不安定であり、ほとんどのがんで単一の支配的な経路が転移を制御する可能性は低いです（32,33）。 また、腫瘍細胞ががん診断前に原発腫瘍を離れ微小転移を確立している程度は一般に認められていますが、十分に理解されていません（34）。 手術自体が将来の転移性疾患の発症に寄与する役割を果たす可能性があります。 手術時の事象を変化させ、将来の転移性疾患のリスクを減少させるために、乳がん患者で腫瘍周囲への局所麻酔薬の注射が試みられました。 局所麻酔は電位依存性ナトリウムチャネルを遮断し、転移促進経路の活性化を防止します。 これにより、無病生存期間および全生存期間の改善がもたらされました（35）。 転移性疾患を成功裏に治療するためには、新しい治療パラダイムの開発が必要です。 そのような治療は、効果的であるだけでなく、安全で副作用がないものでなければなりません。 固形腫瘍におけるアーユルヴェーダ治療の有効性を主張するいくつかの報告がありますが、そのような主張は適切な科学的検証を受けていません。 歴史的にアーユルヴェーダ治療の重点は予防的でしたが、固形腫瘍に対する治療効果の事例報告があります。 また、公表された証拠の欠如のため、治療の終わりに達した人々だけがアーユルヴェーダ治療に頼ることになります。 最近、化学療法と免疫療法を受け、CEAが2500nG/mLの進行大腸がん患者がアーユルヴェーダ治療のために紹介されました。 3週間の治療後、彼のCEAは1200nG/mLに低下しました。 残念ながら、彼はデング熱に感染し、その結果死亡しました（Kumar D、個人通信）。私たちは、手術および化学放射線療法による成功した治療後、3〜12ヶ月間アーユルヴェーダ治療を受けた25人の固形腫瘍患者のデータを収集しました。 これらの患者の誰も転移性疾患を発症していません（未発表データ）。 また、これらの患者の誰もアーユルヴェーダ治療に対する副作用を発症しませんでした。 同様に、プネ（インド）のグループ、アーユルヴェーダ腫瘍学研究所では、手術後に化学療法の有無にかかわらずアーユルヴェーダ薬で治療された76人の大腸がん患者の結果を分析しました。 アーユルヴェーダ治療の有害作用はなく、1〜5年の追跡期間中に患者の誰も遠隔疾患を発症しませんでした（未発表データ - データは要求に応じて提供されます）。

診断および病期分類検査の数日以内に開始される大腸がんの新補助周術期療法は、微小転移を根絶し転移性疾患のリスクを減少させる可能性のある独自の治療パラダイムを提供します。 可能な限り手頃な介入を用いて、世界的に大腸がん患者の生存転帰を改善する緊急の必要性が残っています。 アーユルヴェーダ治療は良好な安全性プロファイルを有しており、アーユルヴェーダ薬による周新補助治療が、手術可能な直腸がんにおけるがん再発リスクを減少させ生存率を改善することが判明すれば、これは世界中の何百万人もの大腸がん患者のケアを大幅に改善する、診療を変える観察となるでしょう。

アーユルヴェーダは、大腸がんを三つのドーシャ（ヴァータ、ピッタ、カパ）の不均衡に関連付けています。 ドーシャは体液です。 これらの薬剤のいくつかは、これらのドーシャのバランスを整えるのに役立つと考えられており、それは腫瘍成長を制御することができます。 それらはまた、抗酸化、抗炎症、抗菌特性を示します。 また、腸内細菌叢のバランスを維持するのにも役立ちます。

提案されるアーユルヴェーダ薬剤（この分野の専門家との議論に基づく）は、トリシュルです。

トリシュルには以下の成分が含まれています：

カッジャリ、ローハ・バスマ、タムラ・バスマ、アブラカ・バスマ、スワルナ・バスマ、タンカン、ヴァツァナバ、タムラ、タリサ・パトラ、トリカトゥ、ダトゥラ・ビージ、チャトゥルジャタク、ビルヴァ、サンジャ・バスマ、カルチュラ、ブリンガラージャ、ヴィダンガ、スンティ、ピッパリ、ハリタキ、ヴィビタキ、アマラキ、ヴァチャ、グドゥチ、シュダ・バッラタカ、シュダ・ヴァツナバ、結合剤。

これらの成分は固定比率で混合され、古代インドのアーユルヴェーダ古典に記載されている厳格なアーユルヴェーダ処方に従って400mg錠剤にされます。 これらの成分は、直腸がんに対する抗がん効果を持ち、いかなる薬物毒性も回避し、化学療法および放射線療法の可能性のある副作用に対抗するために慎重に選択されています。

治療反応の評価

完全臨床的および病理学的反応：

両治療群（アーユルヴェーダ群とプラセボ群）における完全奏効数が記録されます。

無病生存期間 全生存期間

臨床的および内視鏡的評価 -

1. 出血の減少
2. 排便頻度
3. 粘液の排泄
4. 直腸指診による腫瘍の可動性
5. 肛門縁からの腫瘍下端までの距離
6. 腫瘍サイズの内視鏡的評価 6.1 - 腫瘍が関与する象限（新補助療法前 vs 後） 6.2 - 腫瘍直径（新補助療法前 vs 後）

腫瘍生検における組織病理学的反応 -

1. 術前ヘマトキシリン・エオシン染色 - 腫瘍グレード（1-高分化；11-中分化；111 - 低分化）
2. 腫瘍退縮の評価（線維化スコア；粘液プール；腫瘍組織）

免疫組織化学 -

Ki67過剰発現の検出は、グレード111腫瘍よりもグレード1および11大腸腫瘍で頻繁に見られます。 ヘマトキシリン・エオシン染色されたパラフィンブロックのMIB-1抗体染色は、腫瘍の組織病理学的タイプとグレードの再現性に優れていることが示されています（36,37）。

1. Ki67腫瘍組織増殖指数（化学放射線療法前 vs 後）

血清バイオマーカー -

1. 血清癌胎児性抗原（CEA）レベル（化学放射線療法前 vs 後）。
2. 血清C反応性蛋白（CRP）（化学放射線療法前 vs 後）。

磁気共鳴画像法 -

腫瘍特性 - 化学放射線療法前 vs 後

1. 腫瘍のサイズ
2. 測定された肛門縁および恥骨直腸筋スリングからの測定された下端までの距離。
3. 腫瘍の体積分析。
4. スプリットスカーサイン（38；下記参照）

スプリットスカーサイン（SSS） - 下図を参照；

Santiagoらによる後ろ向き研究は、スプリットスカーサインが、再ステージング磁気共鳴（MR）高解像度T2強調画像（T2-WI）で見える単純な形態学的パターンであり、感度は高くないものの、直腸がんの新補助療法後の持続的完全奏効者の同定に非常に特異的であることを発見しました。 スプリットスカーサインは、腫瘍部位の直腸内壁の低信号領域（粘膜下層の線維化に対応）と、その直ぐ内側の直腸壁内の中間信号強度の層（筋層固有層を表す）から構成されます。 筋層固有層を突破した腫瘍では、最外層に低信号の直腸周囲線維化層も存在する場合があります。 スプリットスカーサインは高解像度T2強調MR画像で見えるため、標準プロトコルに変更を加える必要はありません。 最初の再ステージング骨盤MR画像（平均：放射線療法終了後9.1週間）では、スプリットスカーサインは、持続的完全奏効を示す患者を非常に高い特異度（0.97）と陽性的中率（0.93-0.94）で同定しました。 スプリットスカーサインは、直腸がんの新補助療法後の「待機観察」の患者選択を改善する可能性があります（39）。

臨床的関連性の声明：SSSは、新補助療法後の完全奏効に対して高い特異性を示します。 このMRI所見は直腸がん治療評価を強化し、臨床医と患者が即時手術よりも待機観察を選択するのを助け、コストと関連する罹患率を潜在的に減少させることができます。

重要なポイント：直腸がん患者の15％から50％が新補助化学放射線療法後に完全奏効を達成し、待機観察戦略の適格となる可能性があります。 スプリットスカーサインは完全奏効に対して高い特異性を持ちます。 この画像所見は、臓器温存管理の候補者を選択するのに価値があります。