三叉戟（阿育吠陀药剂）对直肠癌肿瘤消退的抗肿瘤作用研究——一项初步研究

引言

结直肠癌目前是全球第三大常见癌症和第二大癌症死亡原因（1）。在斯里兰卡，2008年结直肠癌是第七大常见癌症（2）；到2021年，结直肠癌已上升为斯里兰卡第三大高发癌症（3,4）。

直肠是癌症最常见的发生部位，在斯里兰卡结直肠癌患者中占比高达60%（2）。直肠癌的治疗历经多年演变，从1950年代完全切除直肠肿瘤及肛管括约肌导致永久性结肠造口（5），到1990年代末以来保留肛管和肛门括约肌复合体，从而能够恢复肠道连续性并避免永久性结肠造口（6,7）。经前切除术或低位前切除术手术切除直肠癌并恢复肠道连续性后，大多数患者会出现控便功能受损和污便，需要长达2年时间才能改善（8）。然而，仍有较小比例患者遗留长期污便，需要使用护垫等防护用品。尽管存在这些缺点，但对南亚患者而言，能够恢复肠道连续性并避免永久性造口的直肠癌手术仍受青睐，因为永久性结肠造口存在社会禁忌（过去和现在依然如此），且造口器具费用高昂（9,10）。

直肠癌根治性手术切除后的局部复发，在看似手术成功的直肠癌治疗后仍是个问题，据报道发生率高达30%（11,12）。随着手术技术改进（6），全球直肠癌局部复发率已降至10%以下，现已成为标准治疗（13）。2004年一项随机对照试验确立了术前放化疗诱导肿瘤缩小和切缘退缩，从而实现直肠切缘无癌（14）。目前，术前放化疗已成为低位直肠局部晚期癌症（T2期伴淋巴结转移、T3和T4期）的标准治疗。

研究发现，直肠癌术前放化疗可导致肿瘤部分或完全消退。我们报道显示，高达58%的直肠癌患者经长程放化疗后出现肿瘤消退（15）。1998年巴西研究组首次提出直肠癌对术前放化疗完全缓解的观察结果（16）。这些作者提出，对于少数接受术前放化疗的直肠癌患者，采用非手术的“观察等待”策略，并进行密切频繁的复发监测（后续复发再行手术切除），似乎是安全的。该结论基于对术前放化疗后达到病理完全缓解的直肠癌患者长达二十余年的纵向研究，结果显示病理完全缓解未手术者与病理完全缓解后接受手术切除者的总生存期无差异（16）。

本研究结合对867例患者的系统评价（17），构成了当前全球公认的直肠癌“观察等待”治疗策略的基础，尤其适用于高龄、合并疾病死亡风险高、或经术前咨询后不愿手术的患者。目前已知，高达25%接受长程术前放化疗的直肠癌患者（18）将达到病理完全缓解——定义为新辅助治疗后切除标本中无存活肿瘤细胞（19），且手术-放射学共识认为近完全缓解是暂时性反应，经6个月观察期后，更长等待间隔可演变为完全缓解（20）。

概要

斯里兰卡结直肠癌发病率逐年上升。高达60%患者为直肠癌。当前直肠癌标准治疗包括5周长程放化疗（25次分割共5040cGy），随后10-12周等待期，术前一周重复评估肿瘤反应（包括直肠指检、内镜和磁共振成像的临床评估），以选择最佳手术方案：保留肛门括约肌的直肠切除+肠道连续性恢复，或经腹会阴直肠切除+永久性结肠造口。少数患者采用“观察等待”非手术策略。

直肠癌化疗

自2004年起，化疗已作为长程新辅助放化疗的一部分（14），用于中低位直肠癌的术前（新辅助）治疗，适用于伴淋巴结转移的T2期肿瘤、侵犯直肠全层及周围脂肪包膜（直肠系膜）的T3期直肠癌，以及T4期肿瘤。目前，直肠癌壁层侵犯（即T分期评估）最可靠的方法是磁共振成像，准确率达92%（21）。化疗主要用于5周术前放化疗方案的首周和末周，主要作用是作为放疗增敏剂（22）。

5-氟尿嘧啶（5-FU）是直肠癌治疗最常用的化疗药物。其活性成分氟化嘧啶通过阻断胸苷酸形成干扰DNA合成（23）。已知副作用包括需调整剂量的腹泻和周围神经病变。尽管5-氟尿嘧啶仍是直肠癌化疗的主要药物，但近年来因化疗不完全有效且副作用显著，联合化疗方案应用日益广泛。例如，Margalit等研究表明老年患者难以耐受联合化疗，需要中断治疗甚至提前终止（24）。联合疗法被证明更有效，通常基于5-氟尿嘧啶或其前药卡培他滨，联合左旋咪唑和亚叶酸（25）。

辅助放化疗 根据指南，局部晚期中低位直肠癌（距肛缘10cm内，T3-4、N0、M0或任何T、N1-2、M0）应在手术切除前先行化疗和放疗。术前放疗联合5-氟尿嘧啶化疗可改善局部控制、远处转移和生存（16,17,18）。这种改善被认为基于5-氟尿嘧啶的放射增敏活性。化疗和放疗结束后最多10周可进行手术切除。

局部晚期直肠癌新辅助长程放化疗后全直肠系膜切除的荟萃分析表明，放化疗结束至手术切除等待至少8周可提高病理完全缓解率、降期率，改善无复发生存且不增加手术并发症。等待时间越长，病理完全缓解的优势比（OR）为1.41（95%置信区间[CI] 1.30-1.52；P<0.001），肿瘤降期OR为1.18（95% CI 1.05-1.32；P=0.004）。病理完全缓解率提高转化为远处转移和总体复发率降低，但局部复发率未降低（26）。这意味着病理完全缓解后直肠癌局部复发风险仍为20%，而完全缓解患者接受放疗直肠手术切除后局部复发率低于10%（27）。

直肠癌化疗概要 传统上，基于5-氟尿嘧啶的化疗用于治疗淋巴结阳性直肠癌（即手术切除和病理评估后）和4期转移性直肠癌。自2004年起，化疗用于新辅助治疗，在长程放疗期间增敏直肠癌，实现肿瘤缩小和降期。近期，全新辅助治疗显示比标准术前放化疗有更多直肠癌达到完全缓解。TNT指多种局部晚期直肠癌新多模式治疗，在手术切除前给予术前放疗和全身化疗。目前这些策略在放疗剂量、分割方式、化疗方案和时序上差异很大，尚未标准化。但所有TNT方案的共同点是提供放疗和“足量”化疗，而非标准新辅助治疗中的增敏剂量化疗（28）。TNT的基本原理是提供围手术期全身化疗，而非标准新辅助放化疗中的增敏剂量。目前认为TNT的优势在于更多患者能完成化疗，且比标准新辅助治疗更可能实现病理完全缓解（29）——该方法似乎将直肠癌局部复发率从约35%降至5%-10%，更重要的是显著提高了总生存率。因此，局部复发现在关注度较低，远处转移已成为直肠癌相关死亡的主要原因。

阿育吠陀治疗应用原理：

直肠癌成功治疗包括多个阶段：诊断、准确分期、新辅助治疗（如适用）以提高手术可行性并降低局部复发风险。然而，大多数癌症相关死亡与癌症转移有关（29,30）。转移性疾病患者预后不良，此类患者中转移性疾病占癌症相关死亡的90%（31），其余10%来自手术和其他治疗的并发症。因此，癌症转移作为治疗靶点不容忽视。要成功治疗癌症，我们必须抑制转移过程并制定不依赖原发肿瘤反应的策略（30）。开发阻断转移主要原因的新型有效药物是一项重要挑战。机制上，转移性肿瘤细胞遗传不稳定，且大多数癌症中可能没有单一主导通路控制转移（32,33）。此外，肿瘤细胞在癌症诊断前离开原发肿瘤形成微转移的程度已获公认但了解甚少（34）。手术本身可能对后续转移性疾病发展有促进作用。为改变手术时事件从而降低未来转移风险，乳腺癌患者曾尝试肿瘤周围注射局部麻醉剂。局部麻醉阻断电压门控钠通道并阻止促转移通路激活，从而改善无病生存和总生存（35）。要成功治疗转移性疾病，需要开发新的治疗模式。任何此类治疗不仅需有效，还需安全且无副作用。有几份报告声称阿育吠陀治疗对实体瘤有效，但此类说法未经适当科学审查。历史上阿育吠陀治疗重点在预防，但也有实体瘤治疗效果的传闻报道。此外，由于缺乏公开证据，只有那些治疗已走到尽头的患者才会求助于阿育吠陀治疗。最近，一名接受过化疗和免疫治疗、CEA达2500nG/mL的晚期结直肠癌患者被转诊接受阿育吠陀治疗。治疗3周后其CEA降至1200nG/mL。不幸的是，他感染登革热并因此死亡（Kumar D，个人通讯）。我们收集了25例实体瘤患者数据，这些患者在手术和放化疗成功后接受阿育吠陀治疗3-12个月。所有患者均未发生转移性疾病（未发表数据）。同时，所有患者均未出现阿育吠陀治疗副作用。类似地，印度浦那阿育吠陀肿瘤研究所团队分析了76例结直肠癌患者接受阿育吠陀药物治疗（手术联合或不联合化疗后）的结果。阿育吠陀治疗无不良反应，所有患者在1-5年随访期间均未发生远处转移（未发表数据——可应要求提供）。

结直肠癌新辅助围手术期治疗在诊断和分期检查后数天内开始，提供了一种独特的治疗模式，可能根除微转移并降低转移风险。全球范围内，迫切需要尽可能使用可负担的干预措施改善结直肠癌患者生存结局。阿育吠陀治疗安全性良好，如果阿育吠陀药物围新辅助治疗被证明可降低可手术直肠癌复发风险并提高生存率，这将是改变临床实践的观察结果，可显著改善全球数百万结直肠癌患者的治疗。

阿育吠陀将结直肠癌归因于三种体液（Vata、Pitta和Kapha）失衡。某些药物被认为有助于平衡这些体液，从而控制肿瘤生长。它们还具有抗氧化、抗炎和抗菌特性，并有助于维持肠道菌群平衡。

经领域专家讨论，拟议的阿育吠陀药物为Trishul。

Trishul包含以下成分：

Kajjali、Loha bhasma、Tamra bhasma、Abhraka Bhasma、Swarna bhasma、Tankan、Vatsanabha、Tamra、Talisa patra、Trikatu、Dhatura beej、Chaturjatak、Bilva、Sanjkha bhasma、Karchura、Bhringaraja、Vidanga、Sunthi、Pippali、Haritaki、Vibitaki、Amalaki、Vacha、Guduchi、Shudha Bhallataka、Shudha Vatsnabha、粘合剂。

这些成分将按固定比例混合，根据古印度阿育吠陀经典所述严格配方制成400mg片剂。这些成分经精心选择，旨在对直肠癌产生抗癌作用，避免任何药物毒性，并抵消放化疗可能产生的副作用。

治疗反应评估

完全临床和病理缓解：记录两组（阿育吠陀组和安慰剂组）完全缓解例数。

无病生存 总生存

临床和内镜评估：

1. 出血减少
2. 排便频率
3. 粘液排出
4. 指诊肿瘤活动度
5. 肿瘤下缘距肛缘距离
6. 内镜评估肿瘤大小 6.1 - 肿瘤累及象限（新辅助治疗前后对比） 6.2 - 肿瘤直径（新辅助治疗前后对比）

肿瘤活检病理反应：

1. 术前苏木精-伊红染色 - 肿瘤分级（1-高分化；11-中分化；111-低分化）
2. 肿瘤消退评估（纤维化评分；粘液池；肿瘤组织）

免疫组化：Ki67过表达常见于1级和11级结直肠肿瘤，多于111级肿瘤。石蜡块MIB-1抗体染色结合苏木精-伊红染色显示对肿瘤病理类型和分级重复性良好（36,37）。

1. Ki67肿瘤组织增殖指数（放化疗前后对比）

血清生物标志物：

1. 血清癌胚抗原（CEA）水平（放化疗前后对比）
2. 血清C反应蛋白（CRP）（放化疗前后对比）

磁共振成像：肿瘤特征（放化疗前后对比）

1. 肿瘤大小
2. 测量下缘距测量肛缘和耻骨直肠肌吊带距离
3. 肿瘤体积分析
4. 分裂瘢痕征（38；见下文）

分裂瘢痕征（SSS）- 请参考下图：

Santiago等进行的回顾性研究发现，分裂瘢痕征是再分期磁共振高分辨率T2加权成像上可见的简单形态学模式，虽不敏感，但对识别直肠癌新辅助治疗后持续完全缓解者特异性很高。分裂瘢痕征表现为肿瘤部位直肠内壁低信号区（对应黏膜下层纤维化），紧邻直肠壁深层中等信号强度层（代表固有肌层）。突破固有肌层的肿瘤可能还有最外层低信号直肠周围纤维化。因分裂瘢痕征在高分辨率T2加权磁共振成像上可见，无需改变标准协议。首次再分期盆腔磁共振成像（放疗结束后平均9.1周），分裂瘢痕征以极高特异性（0.97）和阳性预测值（0.93-0.94）识别持续完全缓解患者。分裂瘢痕征有潜力改善直肠癌新辅助治疗后“观察等待”患者选择（39）。

临床意义声明：SSS对新辅助治疗后完全缓解具有高特异性。该磁共振发现增强直肠癌治疗评估，帮助临床医生和患者选择观察等待而非立即手术，可能降低费用和相关并发症。

要点：15%-50%直肠癌患者新辅助放化疗后达到完全缓解，可能符合观察等待策略条件。分裂瘢痕征对完全缓解具有高特异性。该影像学发现对选择器官保留治疗候选者有重要价值。