INVESTIGACIÓN DEL EFECTO ANTINEOPLÁSICO DE TRISHUL (AGENTE AYURVÉDICO) SOBRE LA REGRESIÓN DEL TUMOR EN EL CÁNCER DE RECTO - UN ESTUDIO PILOTO

Introducción

El cáncer colorrectal es actualmente el tercer cáncer más común en el mundo y la segunda causa más común de muerte por cáncer (1). En Sri Lanka, en 2008, el cáncer colorrectal era el séptimo cáncer más común (2); en 2021, el cáncer colorrectal había ascendido para ser el tercer cáncer más frecuente en Sri Lanka (3,4).

El recto es el sitio más frecuente de aparición del cáncer y puede encontrarse en hasta el 60% de los pacientes esrilanqueses con cáncer colorrectal (2). El tratamiento del cáncer de recto ha evolucionado a lo largo de los años desde la extirpación completa del recto con el tumor y el canal anal con sus esfínteres, resultando en una colostomía permanente en la década de 1950 (5), hasta la preservación del canal anal y el complejo esfinteriano anal, lo que permite restaurar la continuidad intestinal y evitar una colostomía permanente desde finales de la década de 1990 (6,7). Tras la resección quirúrgica del cáncer de recto mediante resección anterior o baja anterior, y la restauración de la continuidad intestinal, la mayoría de los pacientes experimentaron incontinencia y ensuciamiento que tardó hasta 2 años en mejorar (8). Una menor proporción de pacientes, sin embargo, quedaron con ensuciamiento a largo plazo que requería el uso de una prenda protectora como una compresa. A pesar de estas desventajas, para los pacientes del sur de Asia, una operación para el cáncer de recto que restaurara la continuidad intestinal y evitara un estoma permanente fue alentadora debido a los tabúes sociales que estaban, y aún están, asociados con una colostomía permanente, y el costo de los dispositivos para estomas (9,10).

La recurrencia local del cáncer de recto tras la resección quirúrgica curativa siguió siendo un problema tras un tratamiento quirúrgico aparentemente exitoso de pacientes con cáncer de recto, que se reportó en hasta el 30% de los pacientes con cáncer de recto (11,12). Tras el refinamiento de la técnica quirúrgica (6), globalmente, las tasas de recurrencia local para el cáncer de recto se redujeron a menos del 10% y ahora es el estándar de cuidado (13). El uso de quimiorradiación preoperatoria para inducir reducción de tamaño y regresión del margen tumoral, y por lo tanto, un margen de resección libre de cáncer del recto, se estableció en un ensayo controlado aleatorizado en 2004 (14). La quimiorradiación preoperatoria para el cáncer localmente avanzado del recto bajo (estadio T2 con afectación ganglionar, estadio T3 y T4), es ahora el estándar de cuidado para pacientes con cáncer de recto.

Se encontró que el uso de quimiorradiación preoperatoria para el cáncer de recto resultó en regresión del tumor parcial o total. Reportamos regresión del cáncer de recto tras quimiorradiación de curso largo en hasta el 58% de nuestros pacientes con cáncer de recto (15). La observación de una respuesta completa del cáncer de recto al tratamiento mediante quimiorradiación preoperatoria fue propuesta por primera vez por un grupo en Brasil, en 1998 (16). Estos autores propusieron que, en una pequeña proporción de pacientes con cáncer de recto que recibieron quimiorradiación preoperatoria (c-RT), parecía seguro adoptar un enfoque no quirúrgico de "observar y esperar" con observación cercana y frecuente para cáncer recurrente, que posteriormente se trataba mediante resección quirúrgica. Su conclusión se basó en un estudio longitudinal de pacientes con cáncer de recto que mostraron una respuesta patológica completa (p-CR) tras c-RT preoperatoria durante más de dos décadas, que mostró que no había diferencia en la supervivencia global entre aquellos que tuvieron una respuesta patológica completa y no tuvieron intervención quirúrgica versus aquellos que se sometieron a resección quirúrgica tras una respuesta patológica tumoral completa (16).

Este estudio, respaldado por una revisión sistemática de 867 pacientes (17), forma la base para la política globalmente aceptada actual de "observar y esperar" para el tratamiento de pacientes seleccionados con cáncer de recto, especialmente en aquellos de edad avanzada, con riesgo de mortalidad por enfermedad coexistente, y en aquellos que prefirieron no someterse a cirugía tras asesoramiento preoperatorio. Ahora sabemos que hasta el 25% de los pacientes con cáncer de recto tratados con quimiorradiación preoperatoria de curso largo (18) lograrán una respuesta patológica completa, definida como la ausencia de células tumorales viables en la muestra quirúrgica extirpada tras tratamiento neoadyuvante (19), y un consenso quirúrgico-radiológico de que una respuesta casi completa es una respuesta temporal con un período de observación de 6 meses seguido de la evolución a una respuesta completa tras un intervalo de espera más largo (20).

Sinopsis

La incidencia de cáncer colorrectal ha aumentado en Sri Lanka a lo largo de los años. Hasta el 60% de los pacientes tendrán cáncer de recto. El tratamiento estándar actual del cáncer de recto incluye quimiorradiación de curso largo durante 5 semanas (5040 cGy en 25 fracciones) seguida de un período de espera de 10 a 12 semanas, reevaluación de la respuesta tumoral (evaluación clínica que incluye examen rectal digital, endoscopia y resonancia magnética) una semana antes de considerar la elección óptima de resección quirúrgica, es decir, resección del recto con preservación del esfínter anal y restauración de la continuidad intestinal versus resección abdominoperineal del ano-recto con colostomía permanente. En una minoría se adopta la política no quirúrgica de "observar y esperar".

Quimioterapia para el Cáncer de Recto

Desde 2004, la quimioterapia se ha utilizado para tratar el cáncer de recto medio y bajo en el entorno preoperatorio (neoadyuvante) como parte de la quimiorradiación neoadyuvante de curso largo (14) para tumores T2 con afectación ganglionar, cáncer de recto T3 que involucra todo el grosor del recto y su envoltura grasa circundante (mesorrecto), y tumores T4. Actualmente, la evaluación más confiable de la invasión de la pared en el cáncer de recto, es decir, la evaluación del estadio T, es mediante resonancia magnética, con una precisión del 92% (21). El papel principal de la quimioterapia, que se utiliza en la primera y última semana del esquema de quimiorradiación preoperatoria de 5 semanas, es servir como agente sensibilizador para la radioterapia (22).

El 5-fluorouracilo (5-FU) es el agente quimioterapéutico más frecuentemente utilizado en el tratamiento del cáncer de recto. El componente activo es una pirimidina fluorada que interrumpe la síntesis de ADN al bloquear la formación de ácido timidílico (23). Los efectos secundarios conocidos son diarrea que requerirá ajuste de dosis, y neuropatía periférica. Aunque el 5-fluorouracilo sigue siendo la base de la quimioterapia para el cáncer de recto, en los últimos años, el uso de regímenes de quimioterapia combinada se ha expandido debido a la eficiencia incompleta de la quimioterapia y sus efectos secundarios sustanciales. Por ejemplo, Margalit et al mostraron que los pacientes ancianos tenían dificultades para sobrellevar la quimioterapia combinada y requerían interrupciones del tratamiento y, a veces, terminación temprana del tratamiento (24). La terapia combinada demostró ser más efectiva y típicamente se basa en 5-fluorouracilo, o su profármaco capecitabina, en combinación con levamisol y leucovorina (25).

Terapia adyuvante de quimiorradiación Basado en las pautas, los pacientes con cáncer de recto medio y bajo localmente avanzado, hasta 10 cm del margen anal, (T3-4, N0, M0 o cualquier T, N1-2, M0) deben recibir quimioterapia y radioterapia iniciales antes de la resección quirúrgica. La combinación de radioterapia preoperatoria y quimioterapia con fluorouracilo mejora el control local, la diseminación a distancia y la supervivencia (16,17,18). Se cree que la base de esta mejora es la actividad del fluorouracilo como radiosensibilizador. La resección quirúrgica puede realizarse hasta 10 semanas después de completar la quimioterapia y radioterapia.

Un metanálisis de quimiorradioterapia neoadyuvante de curso largo seguida de escisión total del mesorrecto para cáncer de recto localmente avanzado concluyó que esperar un mínimo de 8 semanas desde el final de la quimiorradioterapia hasta la escisión quirúrgica aumentó la respuesta patológica completa, las tasas de reducción de estadio, y mejoró la supervivencia libre de recurrencia sin comprometer la morbilidad quirúrgica. Con intervalos más largos, la razón de probabilidades (OR) para p CR fue 1.41 (intervalo de confianza del 95% [IC] 1.30-1.52; P < 0.001) y la OR para reducción de estadio tumoral fue 1.18 (IC del 95% 1.05-1.32; P = 0.004). La tasa aumentada de p CR se tradujo en tasas reducidas de metástasis a distancia y recurrencia global pero no recurrencia local (26). Esto significa que el riesgo de recurrencia local del cáncer de recto tras una respuesta patológica completa se mantuvo en el 20% en comparación con menos del 10% si un paciente con respuesta completa se sometía a resección quirúrgica del recto irradiado. (27).

Sinopsis - Quimioterapia para el Cáncer de Recto Tradicionalmente, la quimioterapia basada en 5-fluorouracilo se utilizaba para tratar el cáncer de recto con ganglios positivos, es decir, tras resección quirúrgica y evaluación histopatológica, y cáncer de recto metastásico en estadio 4. Desde 2004, la quimioterapia se utilizó en un entorno neoadyuvante para ayudar a sensibilizar el cáncer de recto durante el tratamiento de irradiación de curso largo y para lograr reducción en tamaño y estadio del cáncer de recto. Recientemente, la terapia total neoadyuvante ha mostrado signos de un mayor número de cánceres de recto logrando una respuesta completa en comparación con el cáncer de recto tratado con quimio-RT preoperatoria estándar. El término TNT se refiere a una serie de nuevos tratamientos multimodales para el cáncer de recto localmente avanzado que administran irradiación preoperatoria y quimioterapia sistémica antes de la resección quirúrgica. Actualmente, estas estrategias pueden variar sustancialmente en sus dosis de irradiación, fraccionamientos, opciones de quimioterapia y secuenciación, y siguen sin estandarizarse. Sin embargo, lo común entre todos los regímenes de TNT es que ofrecen irradiación y quimioterapia "completa" en oposición a dosis sensibilizadoras de quimioterapia como se usa en la terapia neoadyuvante estándar (28). El principio subyacente de TNT es proporcionar quimioterapia perioperatoria sistémica en lugar de una dosis sensibilizadora como en la quimiorradiación neoadyuvante estándar. Las ventajas percibidas actuales de TNT son que un mayor número de pacientes completará su quimioterapia y que hay una mayor probabilidad de lograr una respuesta patológica completa en el cáncer de recto en comparación con la terapia neoadyuvante estándar (29). Este enfoque pareció reducir la recurrencia local para el cáncer de recto de alrededor del 35% al 5%-10% y, más importante, mejoró significativamente la supervivencia global. Así, la recurrencia local ahora parece de baja preocupación en comparación con la metástasis a distancia que ahora es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer de recto.

Justificación para el uso del tratamiento ayurvédico:

El tratamiento exitoso del cáncer de recto comprende varias etapas incluyendo diagnóstico, estadificación precisa, tratamiento neoadyuvante (si está indicado) para mejorar la operabilidad y reducir el riesgo de recurrencia local. Sin embargo, la mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer están vinculadas a la diseminación metastásica del cáncer (29, 30). Los pacientes con enfermedad metastásica tienen un pronóstico pobre y, en tales pacientes, la enfermedad metastásica representa el 90% de las muertes relacionadas con el cáncer (31). El 10% restante surgirá de complicaciones de la cirugía y otras formas de tratamiento. Por lo tanto, la metástasis del cáncer como objetivo de terapia no puede ignorarse. Para tratar los cánceres con éxito debemos inhibir los procesos metastásicos y desarrollar estrategias que no dependan de respuestas del tumor primario (30). El desarrollo de nuevos medicamentos efectivos que interrumpan las causas primarias de metástasis es un desafío importante. Mecánicamente, las células tumorales metastásicas son genéticamente inestables, y en la mayoría de los cánceres es poco probable que una sola vía dominante controle la metástasis (32,33). Además, el grado en que las células tumorales han dejado el tumor primario y establecido micrometástasis antes del diagnóstico de cáncer es generalmente reconocido pero poco comprendido (34). Es plausible que la cirugía misma pueda tener un papel contribuyente en el desarrollo futuro de enfermedad metastásica. Para alterar eventos en el momento de la cirugía y así reducir el riesgo de enfermedad metastásica futura, se han probado inyecciones peritumurales de anestésico local en pacientes con cáncer de mama. La anestesia local bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje y previene la activación de vías prometastásicas. Esto resultó en mejoras en la supervivencia libre de enfermedad así como en la supervivencia global (35). Para tratar con éxito la enfermedad metastásica se requiere el desarrollo de nuevos paradigmas de tratamiento. Cualquier tratamiento de este tipo no solo tiene que ser efectivo sino también seguro y libre de efectos secundarios. Hay varios informes que afirman la eficacia del tratamiento ayurvédico en tumores sólidos, pero tales afirmaciones no han sido sometidas a un escrutinio científico adecuado. El enfoque del tratamiento ayurvédico históricamente ha sido preventivo, pero hay informes anecdóticos de efecto terapéutico en tumores sólidos. Además, debido a la falta de evidencia publicada, solo aquellos que han llegado al final del camino en términos de tratamiento, recurrirán al tratamiento ayurvédico. Recientemente, un paciente con cáncer colorrectal avanzado que había recibido quimioterapia e inmunoterapia, y un CEA de 2500 nG/mL fue referido para tratamiento ayurvédico. Después de 3 semanas de tratamiento su CEA bajó a 1200 nG/mL. Desafortunadamente, contrajo dengue y murió como resultado (Kumar D, comunicación personal). Hemos recopilado datos sobre 25 pacientes con tumores sólidos que fueron tratados con tratamiento ayurvédico durante 3-12 meses tras tratamiento exitoso con cirugía y quimiorradioterapia. Ninguno de estos pacientes ha desarrollado enfermedad metastásica (datos no publicados). Además, ninguno de estos pacientes desarrolló efectos secundarios en respuesta al tratamiento ayurvédico. De manera similar, el grupo en Pune (India), en el instituto ayurvédico de oncología, analizó los resultados de 76 pacientes con cáncer colorrectal que fueron tratados con medicina ayurvédica tras cirugía con o sin quimioterapia. No hubo efecto adverso del tratamiento ayurvédico y ninguno de los pacientes desarrolló enfermedad a distancia durante un seguimiento que varió de 1 a 5 años (datos no publicados - los datos estarán disponibles bajo solicitud).

La terapia perioperatoria neoadyuvante en el cáncer colorrectal iniciada dentro de días de las investigaciones de diagnóstico y estadificación proporciona un paradigma de tratamiento único que podría potencialmente erradicar micro metástasis y reducir el riesgo de enfermedad metastásica. Todavía hay una necesidad urgente de mejorar los resultados de supervivencia en pacientes con cáncer colorrectal a nivel mundial utilizando intervenciones asequibles donde sea posible. El tratamiento ayurvédico tiene un buen perfil de seguridad y si se encuentra que el tratamiento peri-neoadyuvante con medicina ayurvédica reduce el riesgo de recurrencia del cáncer y mejora la supervivencia en el cáncer de recto operable, esta sería una observación que cambiaría la práctica y mejoraría significativamente la atención para millones de pacientes con cáncer colorrectal en todo el mundo.

El Ayurveda asocia el cáncer colorrectal con desequilibrios en los tres doshas (Vata, Pitta y Kapha). Los doshas son humores. Se piensa que algunos de estos agentes ayudan a equilibrar estos doshas, lo que puede controlar el crecimiento tumoral. También exhiben propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antimicrobianas. También ayudan a mantener el equilibrio de la microbiota intestinal.

El agente ayurvédico propuesto (tras discusiones con expertos en el campo) es Trishul.

Trishul contiene los siguientes ingredientes:

Kajjali, Loha bhasma, Tamra bhasma, Abhraka Bhasma, Swarna bhasma, Tankan, Vatsanabha, Tamra, Talisa patra, Trikatu, Dhatura beej, Chaturjatak, Bilva, Sanjkha bhasma, Karchura, Bhringaraja, Vidanga, Sunthi, Pippali, Haritaki, Vibitaki, Amalaki, Vacha, Guduchi, Shudha Bhallataka y Shudha Vatsnabha, Agente aglutinante.

Estos ingredientes se mezclarán en proporciones fijas y se harán en tabletas de 400 mg, según estrictas formulaciones ayurvédicas como se describe en los clásicos indios antiguos sobre Ayurveda. Estos ingredientes han sido cuidadosamente elegidos para tener un efecto anticancerígeno en los cánceres de recto, para evitar cualquier toxicidad medicinal, y para contrarrestar los probables efectos secundarios de la quimio- y radioterapia.

Evaluación de la Respuesta al Tratamiento

Respuesta clínica y patológica completa:

Se registrará el número de respuestas completas en ambos grupos de tratamiento (ayurvédico y placebo).

Supervivencia libre de enfermedad Supervivencia global

Clínica y Endoscópica -

1. Reducción en el sangrado
2. Frecuencia de movimiento intestinal
3. Paso de moco
4. Movilidad del tumor en evaluación digital
5. Distancia del límite inferior del tumor desde el margen anal
6. Evaluación endoscópica del tamaño del tumor 6.1 - Cuadrantes involucrados por el tumor (pre vs post terapia neoadyuvante) 6.2 - Diámetro del tumor (pre vs post terapia neoadyuvante)

Respuesta histopatológica en biopsia tumoral -

1. Tinción preoperatoria de hematoxilina y eosina - Grado tumoral (1-Bien diferenciado; 11-Moderadamente diferenciado; 111 - Pobremente diferenciado)
2. Evaluación de la regresión tumoral (puntuación de fibrosis; charcos de mucina; tejido tumoral)

Inmunohistoquímica -

La detección de la sobreexpresión de Ki67 es un hallazgo frecuente en tumores colorrectales Grado 1 y 11, más que en tumores Grado 111. La tinción con anticuerpo MIB-1 de bloques de parafina teñidos con hematoxilina y eosina ha demostrado ser excelente para la reproducibilidad del tipo histopatológico y el grado del tumor (36,37).

1. Índice de proliferación de tejido tumoral Ki67 pre vs. post quimiorradiación

Biomarcadores séricos -

1. Nivel sérico de antígeno carcinoembrionario (CEA) pre vs post quimiorradiación.
2. Proteína C reactiva sérica (CRP) pre vs post quimiorradiación.

Resonancia magnética-

Características del tumor- pre vs post-quimiorradiación

1. Tamaño del tumor
2. Distancia del margen inferior medido desde el margen anal medido y el cabestrillo del músculo puborrectal.
3. Análisis volumétrico del tumor.
4. Signo de cicatriz dividida (38; ver abajo)

El Signo de Cicatriz Dividida (SSS) - Por favor referirse a la figura abajo;

Un estudio retrospectivo realizado por Santiago y colegas encontró que el signo de cicatriz dividida era un patrón morfológico simple visible en la reestadificación por resonancia magnética (RM) de imágenes ponderadas en T2 de alta resolución (T2-WI) que, aunque no es sensible, es muy específico para la identificación de respondedores completos sostenidos después de la terapia neoadyuvante en el cáncer de recto. El signo de cicatriz dividida consiste en un área de baja señal en la pared interna del recto en el sitio del tumor, correspondiente a fibrosis de la submucosa, con una capa de intensidad de señal intermedia, representando la muscularis propia, inmediatamente más profunda en la pared del recto. En tumores que han traspasado la muscularis propia, también puede haber una capa más externa de fibrosis perirrectal de baja señal. Debido a que el signo de cicatriz dividida es visible en imágenes de RM ponderadas en T2 de alta resolución, no requiere cambios en el protocolo estándar. En la primera reestadificación por RM pélvica (media: 9.1 semanas después del final de la radioterapia), el signo de cicatriz dividida identificó pacientes que sostuvieron una respuesta completa con muy alta especificidad (0.97) y valor predictivo positivo (0.93-0.94). El signo de cicatriz dividida tiene el potencial de mejorar la selección de pacientes para "observar y esperar" después de la terapia neoadyuvante en el cáncer de recto (39).

Declaración de relevancia clínica: El SSS presenta alta especificidad para respuesta completa post-neoadyuvante. Este hallazgo de RM mejora la evaluación del tratamiento del cáncer de recto y ayuda a clínicos y pacientes a elegir observar y esperar sobre cirugía inmediata, lo que potencialmente puede reducir costos y morbilidad asociada.

Puntos clave: 15% a 50% de los pacientes con cáncer de recto logran respuesta completa después de quimiorradiación neoadyuvante y pueden ser elegibles para una estrategia de observar y esperar. El signo de cicatriz dividida tiene alta especificidad para una respuesta completa. Este hallazgo de imagen es valioso para seleccionar candidatos para manejo de preservación de órgano.