UNDERSØGELSE AF TRISHULS (AYURVEDISK AGENS) ANTI-NEOPLASTISKE EFFEKT PÅ TUMORREGRESSION VED ENDETARMSKRÆFT - EN PILOTSTUDIE

Introduktion

Kolorektalkræft er nu den tredjehyppigste kræftform i verden og den andenhyppigste årsag til kræftdød (1). I Sri Lanka var kolorektalkræft i 2008 den 7. hyppigste kræftform (2); i 2021 var kolorektalkræft steget til at være den tredjehyppigst forekommende kræftform i Sri Lanka (3,4).

Rektum er det hyppigste forekomststed for kræft og kan findes hos op til 60% af srilankiske patienter med kolorektalkræft (2). Behandling af rektumkræft har udviklet sig gennem årene fra komplet fjernelse af rektum med tumor og analkanalen med dens sfinkter, hvilket resulterede i en permanent kolostomi i 1950'erne (5), til bevarelse af analkanalen og den anale sfinkterkompleks, hvilket resulterede i muligheden for at genetablere tarmkontinuitet og undgå en permanent kolostomi siden sidste del af 1990'erne (6,7). Efter kirurgisk resektion af rektumkræft ved anterior eller lav anterior resektion og genetablering af tarmkontinuitet oplevede størstedelen af patienterne nedsat kontinens og besmudsning, som tog op til 2 år at forbedre (8). En mindre andel af patienterne blev dog efterladt med langvarig besmudsning, der krævede brug af et beskyttende plagg såsom et bind. På trods af disse ulemper var en operation for rektumkræft, der genetablerede tarmkontinuitet og undgik en permanent stomi, opmuntrende for sydasiatiske patienter på grund af de sociale tabuer, der var og stadig er forbundet med en permanent kolostomi, og omkostningerne ved stomiudstyr (9,10).

Lokal recidiv af rektumkræft efter kurativ kirurgisk resektion forblev et problem efter tilsyneladende kirurgisk succesfuld behandling af patienter med rektumkræft, der blev rapporteret hos op til 30% af patienter med rektumkræft (11,12). Efter forbedring af kirurgisk teknik (6) blev de lokale recidivrater for rektumkræft globalt reduceret til mindre end 10% og er nu standardbehandling (13). Anvendelsen af præoperativ kemoradiation for at inducere størrelsesreduktion og tumorrandregression og dermed en kræftfri resektionsrand af rektum blev etableret i et randomiseret kontrolleret forsøg i 2004 (14). Præoperativ kemoradiation for lokal avanceret kræft i nedre rektum (stadie T2 med nodal involvering, stadie T3 og T4) er nu standardbehandling for patienter med rektumkræft.

Det blev konstateret, at anvendelsen af præoperativ kemoradiation for rektumkræft resulterede i regression af tumor enten delvist eller helt. Vi rapporterede rektumkræftregression efter langvarig kemoradiation hos op til 58% af vores patienter med rektumkræft (15). Observationen af en komplet respons af rektumkræft på behandling ved præoperativ kemoradiation blev først foreslået af en gruppe i Brasilien i 1998 (16). Disse forfattere foreslog, at det i en lille andel af patienter med rektumkræft, der modtog præoperativ kemoradiation (c-RT), syntes sikkert at anvende en ikke-kirurgisk "watch-and-wait"-tilgang med tæt og hyppig observation for recidiverende kræft, som efterfølgende blev behandlet med operativ resektion. Deres konklusion var baseret på en longitudinel undersøgelse af rektumkræftpatienter, der viste en patologisk komplet respons (p-CR) efter præoperativ c-RT over to årtier, som viste, at der ikke var nogen forskel i overall overlevelse mellem dem, der havde haft en patologisk komplet respons og ingen kirurgisk intervention, versus dem, der gennemgik kirurgisk resektion efter en komplet patologisk tumorrespons (16).

Denne undersøgelse, understøttet af en systematisk gennemgang af 867 patienter (17), danner grundlaget for den nuværende globalt accepterede "watch-and-wait"-politik for behandling af udvalgte patienter med rektumkræft, især hos dem i fremskreden alder, med risiko for dødelighed fra samtidig sygdom og hos dem, der foretrak ikke at gennemgå kirurgi efter præoperativ rådgivning. Vi ved nu, at op til 25% af patienter med rektumkræft behandlet med langvarig præoperativ kemoradiation (18) vil opnå en patologisk komplet respons - defineret som fravær af levedygtige tumorceller i det fjernede kirurgiske prøve efter neoadjuvant behandling (19), og en kirurgisk-radiologisk konsensus om, at en næsten-komplet respons er en midlertidig respons med en 6-måneders observationsperiode efterfulgt af udvikling af en komplet respons efter et længere ventetidsinterval (20).

Synopsis

Forekomsten af kolorektalkræft er steget i Sri Lanka gennem årene. Op til 60% af patienter vil have kræft i rektum. Den nuværende standardbehandling af rektumkræft inkluderer langvarig kemoradiation i 5 uger (5040 cGy over 25 fraktioner) efterfulgt af en venteperiode på 10 til 12 uger, gentagen vurdering af tumorrespons (klinisk vurdering, der inkluderer digital rektalundersøgelse, endoskopi og magnetisk resonansbilleddannelse) en uge før overvejelse af det optimale valg af kirurgisk resektion, det vil sige anal sfinkterbevarende resektion af rektum og genetablering af tarmkontinuitet versus abdomino-perineal resektion af anorektum med en permanent kolostomi. I et mindretal anvendes den "watch-and-wait" ikke-kirurgiske politik.

Kemoterapi for Rektumkræft

Siden 2004 er kemoterapi blevet brugt til at behandle midt- og lavrektumkræft i præoperativ (neoadjuvant) sammenhæng som en del af langvarig neoadjuvant kemoradiation (14) for T2-tumorer med lymfeknudeinvolvering, T3-rektumkræft, der involverede hele tykkelsen af rektum og dens omgivende fedthinde (mesorektum), og T4-tumorer. I øjeblikket er den mest pålidelige vurdering af væginvasion i rektumkræft, det vil sige T-stadievurdering, ved magnetisk resonansbilleddannelse med en nøjagtighed på 92% (21). Hovedrollen for kemoterapi, som bruges i første og sidste uge af den 5-ugers præoperative kemoradiationplan, er at tjene som en sensibiliseringsmiddel for radioterapi (22).

5-Fluorouracil (5-FU) er det hyppigst anvendte kemoterapeutiske middel i behandling af rektumkræft. Den aktive komponent er et fluoreret pyrimidin, der afbryder DNA-syntesen ved at blokere thymidylsyredannelse (23). Kendte bivirkninger er diarré, der vil kræve dosisjustering, og perifer neuropati. Selvom 5-fluorouracil forbliver hovedstøtten i kemoterapi for rektumkræft, har brugen af kombinationskemoterapiregimer udvidet sig i de senere år på grund af den ufuldstændige effektivitet af kemoterapi og dens betydelige bivirkninger. For eksempel viste Margalit et al, at ældre patienter havde svært ved at klare kombineret kemoterapi og krævede afbrydelser af behandlingen og til tider tidlig afslutning af behandlingen (24). Kombinationsterapi viste sig mere effektiv og er typisk baseret på 5-fluorouracil eller dets prodrug capecitabin i kombination med levamisol og leucovorin (25).

Adjuvant kemoradiationsterapi Baseret på retningslinjer skal patienter med lokal avanceret midt- og lavrektumkræft, op til 10 cm fra analranden (T3-4, N0, M0 eller enhver T, N1-2, M0) modtage upfront kemoterapi og radioterapi før kirurgisk resektion. Kombinationen af præoperativ stråleterapi og kemoterapi med fluorouracil forbedrer lokal kontrol, fjernspredning og overlevelse (16,17,18). Grundlaget for denne forbedring menes at være fluorouracils aktivitet som en radioterapisensibilisator. Kirurgisk resektion kan gennemføres op til 10 uger efter afslutning af kemoterapi og radioterapi.

En meta-analyse af neoadjuvant langvarig kemoradioterapi efterfulgt af total mesorektal ekscision for lokal avanceret rektumkræft konkluderede, at ventetid på mindst 8 uger fra slutningen af kemoradioterapi til kirurgisk ekscision øgede patologisk komplet respons, nedstadieringsrater og forbedrede recidivfri overlevelse uden at kompromittere kirurgisk morbiditet. Med længere intervaller var odds ratio (OR) for p CR 1,41 (95% konfidensinterval [CI] 1,30-1,52; P < 0,001) og OR for tumor nedstadiering var 1,18 (95% CI 1,05-1,32; P = 0,004). Den øgede rate af p CR oversatte til reducerede rater af fjernmetastaser og overall recidiv, men ikke lokal recidiv (26). Dette betyder, at risikoen for lokal recidiv af rektumkræft efter en patologisk komplet respons forblev på 20% sammenlignet med mindre end 10%, hvis en patient med en komplet respons gennemgik kirurgisk resektion af det bestrålede rektum (27).

Synopsis - Kemoterapi for Rektumkræft Traditionelt blev 5-fluorouracil-baseret kemoterapi brugt til at behandle nodal positiv rektumkræft, det vil sige efter kirurgisk resektion og histopatologisk vurdering, og stadie 4 metastatisk rektumkræft. Siden 2004 er kemoterapi blevet brugt i en neoadjuvant sammenhæng til at hjælpe med at sensibilisere rektumkræft under langvarig strålebehandling og for at opnå reduktion i størrelse og stadie af rektumkræft. Senere har total neoadjuvant terapi vist tegn på et større antal rektumkræft, der opnår en komplet respons sammenlignet med rektumkræft behandlet med standard præoperativ kemoradiation. Udtrykket TNT henviser til en række nye multimodal behandlinger for lokal avanceret rektumkræft, der administrerer præoperativ strålebehandling og systemisk kemoterapi før kirurgisk resektion. I øjeblikket kan disse strategier variere betydeligt i deres stråledoser, fraktioneringer, kemoterapivalg og sekvensering og forbliver ikke-standardiserede. Men hvad der er fælles for alle TNT-regimer er, at de tilbyder strålebehandling og "fuld" kemoterapi i modsætning til sensibiliseringsdoser af kemoterapi, som bruges i standard neoadjuvant terapi (28). Det underliggende princip for TNT er at give systemisk peroperativ kemoterapi snarere end en sensibiliseringsdosis som i standard neoadjuvant kemoradiation. De nuværende opfattede fordele ved TNT er, at et større antal patienter vil fuldføre deres kemoterapi, og at der er større sandsynlighed for at opnå en patologisk komplet respons i rektumkræft sammenlignet med standard neoadjuvant terapi (29) - denne tilgang syntes at reducere lokal recidiv for rektumkræft fra omkring 35% til 5%-10% og, vigtigere, signifikant forbedret overall overlevelse. Således synes lokal recidiv nu at være af lav bekymring sammenlignet med fjernmetastaser, som nu er den førende årsag til rektumkræftrelateret død.

Rationale for ayurvedisk behandlingsbrug:

Succesfuld behandling af rektumkræft består af flere faser, herunder diagnose, præcis stadiestadfastning, neoadjuvant behandling (hvis indikeret) for at forbedre operabilitet og reducere risikoen for lokal recidiv. Men de fleste kræftrelaterede dødsfald er forbundet med metastatisk spredning af kræften (29, 30). Patienter med metastatisk sygdom har en dårlig prognose, og hos sådanne patienter står metastatisk sygdom for 90% af kræftrelaterede dødsfald (31) De resterende 10% vil opstå fra komplikationer ved kirurgi og andre former for behandling. Derfor kan kræftmetastase som et mål for terapi ikke ignoreres. For at behandle kræft succesfuldt skal vi hæmme metastatiske processer og udvikle strategier, der ikke er afhængige af primær tumorresponser (30). Udviklingen af nye effektive mediciner, der afbryder de primære årsager til metastase, er en vigtig udfordring. Mekanistisk er metastatiske tumorceller genetisk ustabile, og i de fleste kræftformer er det usandsynligt, at en enkelt dominerende pathway kontrollerer metastase (32,33). Også i hvilket omfang tumorceller har forladt den primære tumor og etableret mikrometastase før kræftdiagnose er almindeligt anerkendt, men dårligt forstået (34). Det er plausibelt, at kirurgi selv kan have en bidragende rolle i fremtidig udvikling af metastatisk sygdom. For at ændre begivenheder på tidspunktet for kirurgi og dermed reducere risikoen for fremtidig metastatisk sygdom er peritumoral injektion af lokalbedøvelse blevet forsøgt hos patienter med brystkræft. Lokalbedøvelse blokerer spændingsstyrede natriumkanaler og forhindrer aktivering af prometastatiske pathways. Dette resulterede i forbedringer i sygdomsfri overlevelse såvel som overall overlevelse (35). For at behandle metastatisk sygdom succesfuldt er udviklingen af nye behandlingsparadigmer nødvendig. Enhver sådan behandling skal ikke kun være effektiv, men også sikker og fri for bivirkninger. Der er flere rapporter, der hævder effektivitet af ayurvedisk behandling i solide tumorer, men sådanne påstande er ikke blevet gennemgået med ordentlig videnskabelig skærpning. Fokus for ayurvedisk behandling har historisk været forebyggende, men der er anekdotiske rapporter om terapeutisk effekt på solide tumorer. Også på grund af mangel på offentliggjort evidens vil kun dem, der er kommet til vejs ende i forhold til behandling, ty til ayurvedisk behandling. For nylig blev en patient med avanceret kolorektalkræft, der havde fået kemoterapi og immunoterapi og en CEA på 2500 nG/mL, henvist til ayurvedisk behandling. Efter 3 ugers behandling faldt hans CEA til 1200 nG/mL. Desværre pådrog han sig denguefeber og døde som følge heraf (Kumar D, personlig kommunikation) Vi har indsamlet data om 25 patienter med solide tumorer, der blev behandlet med ayurvedisk behandling i 3-12 måneder efter succesfuld behandling med kirurgi og kemoradioterapi. Ingen af disse patienter har udviklet metastatisk sygdom (upubliceret data). Også ingen af disse patienter udviklede bivirkninger som reaktion på ayurvedisk behandling. På samme måde analyserede gruppen i Pune (Indien) på det ayurvediske onkologiinstitut resultaterne af 76 kolorektalkræftpatienter, der blev behandlet med ayurvedisk medicin efter kirurgi med eller uden kemoterapi. Der var ingen uønsket effekt af ayurvedisk behandling, og ingen af patienterne udviklede fjernsygdom under en opfølgning fra 1-5 år (upubliceret data - data vil være tilgængelige på anmodning)

Neoadjuvant perioperativ terapi i kolorektalkræft startet inden for dage efter diagnostiske og stadiestadfastningsundersøgelser giver et unikt behandlingsparadigme, der potentielt kunne udrydde mikrometastaser og reducere risikoen for metastatisk sygdom. Der forbliver et presserende behov for at forbedre overlevelsesresultater hos patienter med kolorektalkræft globalt ved hjælp af overkommelige interventioner, hvor det er muligt. Ayurvedisk behandling har en god sikkerhedsprofil, og hvis peri-neoadjuvant behandling med ayurvedisk medicin viser sig at reducere risikoen for kræftrecidiv og forbedre overlevelse i operabel rektumkræft, ville dette være en praksisændrende observation, der signifikant ville forbedre plejen for millioner af kolorektalkræftpatienter verden over.

Ayurveda forbinder kolorektalkræft med ubalancer i de tre doshas (Vata, Pitta og Kapha). Doshas er humorer. Nogle af disse midler menes at hjælpe med at balancere disse doshas, hvilket kan kontrollere tumortilvækst. De udviser også antioxidative, antiinflammatoriske og antimikrobielle egenskaber. De hjælper også med at opretholde balancen af tarmmikrobiota.

Det foreslåede ayurvediske middel (efter diskussioner med eksperter på området) er Trishul.

Trishul indeholder følgende ingredienser:

Kajjali, Loha bhasma, Tamra bhasma, Abhraka Bhasma, Swarna bhasma, Tankan, Vatsanabha, Tamra, Talisa patra, Trikatu, Dhatura beej, Chaturjatak, Bilva, Sanjkha bhasma, Karchura, Bhringaraja, Vidanga, Sunthi, Pippali, Haritaki, Vibitaki, Amalaki, Vacha, Guduchi, Shudha Bhallataka og Shudha Vatsnabha, Bindemiddel.

Disse ingredienser vil blive blandet i faste proportioner og lavet til 400 mg tabletter i henhold til strenge ayurvediske formuleringer som beskrevet i de gamle indiske klassikere om Ayurveda. Disse ingredienser er blevet omhyggeligt valgt for at have en antikræfteffekt på rektumkræft, for at undgå medicinsk toksicitet og for at modvirke de sandsynlige bivirkninger af kemoradioterapi.

Vurdering af Respons på Behandling

Komplet klinisk og patologisk respons:

Antallet af komplette responser i begge behandlingsgrupper (ayurvedisk og placebo) vil blive registreret.

Sygdomsfri overlevelse Overall overlevelse

Klinisk og endoskopisk -

1. Reduktion i blødning
2. Hyppighed af afføring
3. Afsondring af slim
4. Mobilitet af tumor ved digital vurdering
5. Afstand af inferiør grænse af tumor fra analranden
6. Endoskopisk vurdering af tumorstørrelse 6.1 - Kvadranter involveret af tumor (pre vs post-neoadjuvant terapi) 6.2 - Tumordiameter (pre vs post-neoadjuvant terapi)

Histopatologisk respons i tumorbiopsi -

1. Præoperativ hæmatoxylin og eosin farvning - Tumorgrad (1-Vel differentieret; 11-Moderat differentieret; 111 - Dårligt differentieret)
2. Evaluering af tumorregression (fibrose score; mucinpøle; tumorvæv)

Immunhistokemi -

Påvisning af Ki67 overekspression er en hyppig konstatering i grad 1 og 11 kolorektale tumorer, mere end grad 111 tumorer. MIB-1 antistoffarve af paraffinblokke farvet i hæmatoxylin og eosin har vist sig at være fremragende for reproducerbarhed af histopatologisk type og grad af tumor (36,37).

1. Ki67 tumorvævproliferationsindeks pre vs. post kemoradiation

Serum biomarkører -

1. Serum carcino-embryonalt antigen (CEA) niveau pre vs post kemoradiation.
2. Serum C-reaktivt protein (CRP) pre vs post kemoradiation.

Magnetisk resonansbilleddannelse-

Tumorkarakteristika- pre vs post-kemoradiation

1. Størrelse af tumor
2. Afstand af målt inferiør margin fra den målte analrand og puborectalis muskelslynge.
3. Volumetrisk analyse af tumor.
4. Split ar tegn (38; se venligst nedenfor)

Split Ar Tegnet (SSS) - Se venligst figur nedenfor;

En retrospektiv undersøgelse udført af Santiago og kolleger fandt, at split ar tegn var et simpelt morfologisk mønster synligt på restadiemagnetisk resonans (MR) højopløsning T2-vægtet billeddannelse (T2-WI), der, selvom ikke følsom, er meget specifik for identifikation af vedvarende komplette respondenter efter neoadjuvant terapi i rektumkræft. Split ar tegn består af et område med lavt signal på rektums indre væg på tumorstedet, svarende til fibrose af submukosa, med et lag af mellemliggende signalintensitet, der repræsenterer muscularis propria, umiddelbart dybere i rektums væg. I tumorer, der har brudt muscularis propria, kan der også være et yderste lag af lav-signal perirektal fibrose. Fordi split ar tegn er synligt på højopløsning T2-vægtet MR-billeddannelse, kræver det ikke nogen ændringer til standardprotokol. Ved første restadiemagnetisk resonansbilleddannelse af bækkenet (gennemsnit: 9,1 uger efter slutningen af radioterapi) identificerede split ar tegn patienter, der opretholdt en komplet respons med meget høj specificitet (0,97) og positiv prædiktiv værdi (0,93-0,94). Split ar tegn har potentialet til at forbedre patientudvælgelse for "watch-and-wait" efter neoadjuvant terapi i rektumkræft (39).

Klinisk relevans erklæring: SSS præsenterer høj specificitet for komplet respons post-neoadjuvant. Denne MR-finding forbedrer vurdering af rektumkræftbehandling og hjælper klinikere og patienter med at vælge watch-and-wait over umiddelbar kirurgi, hvilket potentielt kan reducere omkostninger og tilknyttet morbiditet.

Nøglepunkter: 15% til 50% af rektumkræftpatienter opnår komplet respons efter neoadjuvant kemoradiation og kan være berettiget til en watch-and-wait strategi. Split ar tegn har høj specificitet for en komplet respons. Denne billeddannelsesfinding er værdifuld til at udvælge kandidater til organbevarende behandling.