A TRISHUL (AYURVEDA SZER) ANTINEOPLASZTIKUS HATÁSÁNAK VIZSGÁLATA A VÉKVÉR RÁK TUMORREGRESSZIÓJÁRA – PILÓTATANULMÁNY

Bevezetés

A vastag- és végbélrák jelenleg a harmadik leggyakoribb rák a világon és a második leggyakoribb rákhalál oka (1). Srí Lankában 2008-ban a vastag- és végbélrák a 7. leggyakoribb rák volt (2); 2021-ben a vastag- és végbélrák előre lépett, hogy Srí Lanka harmadik leggyakrabban előforduló rákává váljon (3,4).

A végbél a rák leggyakoribb előfordulási helye, és akár Srí Lanka-i vastag- és végbélrákos betegek 60 százalékában is megtalálható (2). A végbélrák kezelése az évek során fejlődött: az 1950-es években a végbél teljes eltávolítását a daganattal és az anális csatornát a záróizmokkal együtt, ami állandó colostomiához vezetett (5), az 1990-es évek vége óta az anális csatorna és az anális záróizom komplex megőrzéséig, ami lehetővé teszi a bélfolytonosság helyreállítását és az állandó colostomia elkerülését (6,7). A végbélrák sebészi eltávolítása után (elülső vagy alacsony elülső reszekció) és a bélfolytonosság helyreállítása után a betegek többsége sérült kontinenciát és piszkolódást tapasztalt, ami akár 2 évig is tartott, amíg javult (8). A betegek egy kisebb arányát azonban hosszú távú piszkolódás sújtotta, ami védőruházat, például betét használatát igényelte. E hátrányok ellenére a dél-ázsiai betegek számánál a végbélrák műtétje, amely helyreállította a bélfolytonosságot és elkerülte az állandó sztómát, bátorító volt az állandó colostomiához kapcsolódó társadalmi tabuk (amelyek akkor is és ma is fennállnak) és a sztóma eszközök költségei miatt (9,10).

A gyógyító sebészi eltávolítás utáni végbélrák helyi visszaesése probléma maradt a látszólag sikeres sebészi kezelés után végbélrákos betegeknél, amely akár a végbélrákos betegek 30 százalékában jelentették (11,12). A sebészeti technika finomítása (6) után világszerte a végbélrák helyi visszaesési aránya 10 százalék alá csökkent, és ma már az ellátás szabványa (13). A preoperatív kemoradiáció használata a méretcsökkenés és a daganat szélének visszahúzódásának előidézésére, és így a végbél rákmentes reszekciós szélét egy randomizált kontrollált vizsgálatban 2004-ben állapították meg (14). A preoperatív kemoradiáció a lokálisan előrehaladott alsó végbélrák (T2 stádium nyirokcsomó érintettséggel, T3 és T4 stádium) esetén ma már a végbélrákos betegek ellátásának szabványa.

Megállapították, hogy a végbélrák preoperatív kemoradiációjának használata a daganat részleges vagy teljes regressziójához vezetett. Mi akár betegeink 58 százalékában jelentettük a végbélrák regresszióját hosszú kurzusú kemoradiáció után (15). A végbélrák teljes válaszának megfigyelését a kezelésre preoperatív kemoradiációval először egy brazil csoport javasolta 1998-ban (16). Ezek a szerzők javasolták, hogy a végbélrákos betegek egy kis hányadánál, akik preoperatív kemoradiációt (c-RT) kaptak, biztonságosnak tűnt egy nem-operatív "figyelj és várd" megközelítés alkalmazása a visszatérő rák szoros és gyakori megfigyelésével, amelyet később operatív reszekcióval kezeltek. Következtetésük egy longitudinális vizsgálaton alapult végbélrákos betegekről, akik patológiailag teljes választ (p-CR) mutattak preoperatív c-RT után két évtizeden át, amely azt mutatta, hogy nincs különbség a teljes túlélésben azok között, akiknél patológiailag teljes válasz volt és nem volt sebészi beavatkozás, és azok között, akik sebészi reszekción estek át teljes patológiai daganatválasz után (16).

Ez a vizsgálat, amelyet 867 beteg (17) szisztematikus áttekintése támogat, képezi alapját a jelenleg globálisan elfogadott "figyelj és várd" politikának a kiválasztott végbélrákos betegek kezelésére, különösen az idős korúaknál, a társbetegségek mortalitási kockázatánál, és azoknál, akik preoperatív tanácsadás után nem részesültek műtétben. Ma már tudjuk, hogy a hosszú kurzusú preoperatív kemoradiációval (18) kezelt végbélrákos betegek akár 25%-a eléri a patológiailag teljes választ – amelyet a neoadjuváns kezelés után eltávolított sebészeti mintában életképes daganatsejtek hiányaként definiálnak (19), és egy sebészeti-radiológiai konszenzus, hogy a majdnem teljes válasz egy átmeneti válasz egy 6 hónapos megfigyelési időszakot követően, majd egy teljes válasz kialakulása egy hosszabb várakozási intervallum után (20).

Szintézis

A vastag- és végbélrák incidenciája Srí Lankában az évek során nőtt. A betegek akár 60 százalékának végbélrákja lesz. A végbélrák jelenlegi szabványos kezelése magában foglalja a hosszú kurzusú kemoradiációt 5 hétig (5040 cGy 25 frakcióban), majd egy 10-12 hetes várakozási időszakot, a daganatválasz ismételt értékelését (klinikai értékelés, amely digitális végbélvizsgálatot, endoszkópiát és mágneses rezonanciás képalkotást tartalmaz) egy héttel az optimális sebészi reszekció választásának megfontolása előtt, vagyis az anális záróizom-megtartó végbélreszekciót és a bélfolytonosság helyreállítását versus az anorectum abdomino-perinealis reszekcióját állandó colostomiával. Kisebbségben alkalmazzák a "figyelj és várd" nem-operatív politikát.

Kemoterápia végbélrákra

2004 óta kemoterápiát használtak középső és alacsony végbélrák kezelésére preoperatív (neoadjuváns) körülmények között, a hosszú kurzusú neoadjuváns kemoradiáció részeként (14) T2 daganatoknál nyirokcsomó érintettséggel, T3 végbélráknál, amely a végbél teljes vastagságát és a környező zsírburkot (mesorectumot) érintette, és T4 daganatoknál. Jelenleg a végbélrák fal-inváziójának legmegbízhatóbb értékelése, vagyis a T-stádium értékelése, mágneses rezonanciás képalkotással történik, 92%-os pontossággal (21). A kemoterápia fő szerepe, amelyet az 5 hetes preoperatív kemoradiációs ütemterv első és utolsó heteiben használnak, a radioterápia érzékenyítő szereként való szolgálata (22).

5-Fluorouracil (5-FU) a leggyakrabban használt kemoterápiás szer a végbélrák kezelésében. Az aktív komponens egy fluorozott pirimidin, amely megszakítja a DNS szintézisét a timidilsav képződésének blokkolásával (23). Ismert mellékhatások a hasmenés, amely dózisbeállítást igényel, és a perifériás neuropátia. Bár a 5-fluorouracil továbbra is a végbélrák kemoterápiájának fő pillére, az utóbbi években a kombinált kemoterápiás rezsimek használata bővült a kemoterápia hiányos hatékonysága és jelentős mellékhatásai miatt. Például Margalit és mtsai megmutatták, hogy az idős betegeknek nehézséget okozott a kombinált kemoterápiával való megküzdés, és kezelési megszakításokat, sőt néha a kezelés korai befejezését igényelték (24). A kombinált terápia hatékonyabbnak bizonyult, és általában 5-fluorouracilon, vagy annak előgyógyszerén, capecitabinen alapul, levamizollal és leucovorinnal kombinálva (25).

Adjuváns kemoradiációs terápia Irányelvek alapján a lokálisan előrehaladott középső és alacsony végbélrákos betegeknek, akár 10 cm-re az anális peremtől, (T3-4, N0, M0 vagy bármely T, N1-2, M0) előzetes kemoterápiát és radioterápiát kell kapniuk a sebészi reszekció előtt. A preoperatív sugárterápia és kemoterápia kombinációja fluorouracillal javítja a lokális kontrollt, a távoli terjedést és a túlélést (16,17,18). Ennek a javulásnak az alapja a fluorouracil aktivitásának tekinthető radioszenzitálóként. A sebészi reszekció a kemoterápia és radioterápia befejezésétől akár 10 héttel később is elvégezhető.

A neoadjuváns hosszú kurzusú kemoradioterápia, majd teljes mesorectalis excízió meta-analízise a lokálisan előrehaladott végbélrákra arra a következtetésre jutott, hogy a kemoradioterápia végétől a sebészi excízióig legalább 8 hetet várni növelte a patológiai teljes választ, a lejjebb stádiumba sorolási arányokat, és javította a visszaesésmentes túlélést anélkül, hogy veszélyeztette volna a sebészeti morbiditást. Hosszabb intervallumokkal a p CR esélyhányadosa (OR) 1,41 volt (95% konfidencia intervallum [CI] 1,30-1,52; P < 0,001) és a daganat lejjebb stádiumba sorolásának OR-ja 1,18 volt (95% CI 1,05-1,32; P = 0,004). A p CR megnövekedett aránya a távoli áttétek és az összes visszaesés csökkent arányához vezetett, de nem a helyi visszaeséshez (26). Ez azt jelenti, hogy a végbélrák helyi visszaesésének kockázata patológiai teljes válasz után 20%-on maradt, összehasonlítva kevesebb mint 10%-kal, ha egy teljes választ mutató beteg sebészi reszekción esett át a megvilágított végbélből (27).

Szintézis – Kemoterápia végbélrákra Hagyományosan 5-fluorouracil alapú kemoterápiát használtak nyirokcsomó-pozitív végbélrák kezelésére, vagyis sebészi reszekció és hisztopatológiai értékelés után, és 4. stádiumú metastatikus végbélrákra. 2004 óta kemoterápiát használtak neoadjuváns körülmények között, hogy segítsenek érzékenyíteni a végbélrákot hosszú kurzusú sugárkezelés alatt, és elérjék a végbélrák méret- és stádiumcsökkenését. Később a teljes neoadjuváns terápia jeleket mutatott arra, hogy nagyobb számú végbélrák ér el teljes választ, összehasonlítva a szabványos preoperatív kemoradiációval kezelt végbélrákkal. A TNT kifejezés számos új multimodális kezelésre utal a lokálisan előrehaladott végbélrákra, amelyek preoperatív sugárzást és szisztémás kemoterápiát adnak a sebészi reszekció előtt. Jelenleg ezek a stratégiák jelentősen változhatnak sugárzási dózisaikban, frakcionálásaikban, kemoterápiás lehetőségeikben és sorrendjükben, és nem szabványosak. Azonban ami közös minden TNT rezsimben, az az, hogy sugárzást és "teljes" kemoterápiát kínálnak, szemben a szabványos neoadjuváns terápiában használt érzékenyítő dózisú kemoterápiával (28). A TNT alapelve, hogy szisztémás peroperatív kemoterápiát nyújtson, nem pedig érzékenyítő dózist, mint a szabványos neoadjuváns kemoradiációban. A TNT jelenleg érzékelt előnyei, hogy nagyobb számú beteg fejezi be kemoterápiáját, és nagyobb a valószínűsége a patológiai teljes válasz elérésének a végbélrákban a szabványos neoadjuváns terápiához képest (29) – ez a megközelítés úgy tűnik, csökkentette a végbélrák helyi visszaesését körülbelül 35%-ról 5-10%-ra, és ami még fontosabb, jelentősen javította a teljes túlélést. Így a helyi visszaesés most alacsony szintű aggódásnak tűnik a távoli áttéttel szemben, amely most a végbélrákhoz kapcsolódó halál vezető oka.

Az ayurvedikus kezelés használatának indoklása:

A végbélrák sikeres kezelése több szakaszból áll, beleértve a diagnózist, a pontos stádiummeghatározást, a neoadjuváns kezelést (ha indikált) a műtéti lehetőség javítására és a helyi visszaesés kockázatának csökkentésére. Azonban a legtöbb rákhoz kapcsolódó halál a rák metastatikus terjedéséhez kapcsolódik (29, 30). A metastatikus betegségben szenvedő betegek rossz prognózissal rendelkeznek, és ilyen betegeknél a metastatikus betegség a rákhoz kapcsolódó halál 90%-át teszi ki (31) A maradék 10% a sebészet és más kezelési formák szövődményeiből származik. Ezért a rákmetastázis, mint terápiás célpont, nem hanyagolható el. A rákok sikeres kezeléséhez gátolnunk kell a metastatikus folyamatokat, és olyan stratégiákat kell kifejlesztenünk, amelyek nem támaszkodnak az elsődleges daganatválaszokra (30). Új hatékony gyógyszerek fejlesztése, amelyek megszakítják a metastázis elsődleges okait, fontos kihívás. Mechanisztikusan a metastatikus daganatsejtek genetikailag instabilak, és a legtöbb ráknál valószínűleg nincs egyetlen domináns útvonal, amely szabályozná a metastázist (32,33). Továbbá, hogy a daganatsejtek milyen mértékben hagyták el az elsődleges daganatot és hoztak létre mikrometastázist a rák diagnózisa előtt, általánosan elismert, de gyengén értett (34). Valószínű, hogy a sebészetnek magának lehet szerepe a metastatikus betegség jövőbeli kialakulásában. A sebészeti események megváltoztatására és így a jövőbeli metastatikus betegség kockázatának csökkentésére, peritumourális lokális érzéstelenítő injekciókat próbáltak ki emlőrákos betegeknél. A lokális érzéstelenítés blokkolja a feszültségfüggő nátriumcsatornákat és megakadályozza a prometastatikus útvonalak aktiválását. Ez a betegségmentes túlélés, valamint a teljes túlélés javulásához vezetett (35). A metastatikus betegség sikeres kezeléséhez új kezelési paradigmák fejlesztése szükséges. Bármely ilyen kezelésnek nemcsak hatékonynak, hanem biztonságosnak és mellékhatásoktól mentesnek kell lennie. Több jelentés állítja az ayurvedikus kezelés hatékonyságát szilárd daganatokban, de ezeket az állításokat nem vetették alá megfelelő tudományos vizsgálatnak. Az ayurvedikus kezelés történelmi fókuszprevenciós volt, de vannak anekdotikus jelentések terápiás hatásról szilárd daganatokon. Továbbá, publikált bizonyítékok hiánya miatt csak azok folyamodnak ayurvedikus kezeléshez, akik a kezelés tekintetében az út végére értek. Nemrég egy előrehaladott vastag- és végbélrákos beteget, aki kemoterápiát és immunterápiát kapott, és CEA-ja 2500 nG/mL volt, ayurvedikus kezelésre utaltak. 3 hét kezelés után CEA-ja 1200 nG/mL-re csökkent. Sajnos dengue lázat kapott és ennek következtében elhunyt (Kumar D, személyes közlés) Adatokat gyűjtöttünk 25 szilárd daganatos betegről, akik ayurvedikus kezelést kaptak 3-12 hónapig sikeres sebészeti és kemoradioterápiás kezelés után. Egyik beteg sem fejlődött metastatikus betegség (közzé nem tett adatok). Továbbá, egyik beteg sem fejlődött mellékhatás ayurvedikus kezelésre válaszul. Hasonlóan, a Pune-i (India) csoport az ayurvedikus onkológiai intézetben elemezte 76 vastag- és végbélrákos beteg eredményeit, akik ayurvedikus gyógyszert kaptak sebészet után kemoterápiával vagy anélkül. Nem volt káros hatása az ayurvedikus kezelésnek, és egyik beteg sem fejlődött távoli betegség 1-5 évig tartó követés alatt (közzé nem tett adatok – adatok kérésre rendelkezésre állnak)

A vastag- és végbélrák neoadjuváns perioperatív terápiája, amely a diagnosztikai és stádiummeghatározó vizsgálatok napjain belül kezdődik, egyedi kezelési paradigmát nyújt, amely potenciálisan kiirthatja a mikrometastázisokat és csökkentheti a metastatikus betegség kockázatát. Sürgős szükség van a vastag- és végbélrákos betegek túlélési eredményeinek javítására világszerte, ahol lehetséges, megfizethető beavatkozásokkal. Az ayurvedikus kezelés jó biztonsági profillal rendelkezik, és ha az ayurvedikus gyógyszer peri-neoadjuváns kezelése csökkenti a rák visszaesésének kockázatát és javítja a túlélést műtétre alkalmas végbélrákban, ez egy gyakorlatot megváltoztató megfigyelés lenne, amely jelentősen javítaná a világszerte milliók vastag- és végbélrákos betegeinek ellátását.

Az ayurveda a vastag- és végbélrákot a három dosha (Vata, Pitta és Kapha) egyensúlyzavaraihoz kapcsolja. A doshák testnedvek. Ezeknek az anyagoknak egy része úgy gondolják, hogy segít ezeket a doshákat kiegyensúlyozni, ami kontrollálhatja a daganat növekedést. Antioxidáns, gyulladáscsökkentő és antimikrobiális tulajdonságokat is mutatnak. Segítenek a bélmikrobiota egyensúlyának fenntartásában is.

A javasolt ayurvedikus szer (a terület szakértőivel folytatott megbeszélések után) a Trishul.

A Trishul a következő összetevőket tartalmazza:

Kajjali, Loha bhasma, Tamra bhasma, Abhraka Bhasma, Swarna bhasma, Tankan, Vatsanabha, Tamra, Talisa patra, Trikatu, Dhatura beej, Chaturjatak, Bilva, Sanjkha bhasma, Karchura, Bhringaraja, Vidanga, Sunthi, Pippali, Haritaki, Vibitaki, Amalaki, Vacha, Guduchi, Shudha Bhallataka és Shudha Vatsnabha, Kötőanyag.

Ezeket az összetevőket rögzített arányokban keverik össze, és 400 mg-os tablettákká készítik, az ayurveda ősi indiai klasszikusaiban leírt szigorú ayurvedikus formulák szerint. Ezeket az összetevőket gondosan válogatták ki, hogy rákkölő hatásuk legyen a végbélrákokra, elkerüljék bármilyen gyógyszeres toxicitást, és ellensúlyozzák a kemoterápia és radioterápia várható mellékhatásait.

A kezelésre adott válasz értékelése

Teljes klinikai és Patológiai válasz:

A teljes válaszok számát mindkét kezelési csoportban (ayurvedikus és placebo) rögzítik.

Betegségmentes túlélés Teljes túlélés

Klinikai és Endoszkópos –

1. Vérzés csökkenése
2. Bélmozgás gyakorisága
3. Nyálka ürítése
4. Daganat mobilitása digitális értékelés során
5. A daganat alsó határának távolsága az anális peremtől
6. Daganat méretének endoszkópos értékelése 6.1 – A daganat által érintett kvadránsok (pre vs post neoadjuváns terápia) 6.2 – Daganat átmérő (pre vs post neoadjuváns terápia)

Hisztopatológiai válasz daganatbiopsziában –

1. Preoperatív haematoxylin és eozin festés – Daganat fokozat (1-Jól differenciált; 11-Mérsékelten differenciált; 111 – Rosszul differenciált)
2. Daganat regresszió értékelése (fibrosis pontszám; nyálkamedencék; daganatszövet)

Immunhisztokémia –

A Ki67 túltermelésének kimutatása gyakori megállapítás 1. és 11. fokozatú vastag- és végbélrákokban, inkább mint 111. fokozatú daganatokban. A MIB-1 antitest festése paraffinblokkokon, haematoxylinnal és eozinnal festve, kiválónak bizonyult a hisztopatológiai típus és daganat fokozat reprodukálhatóságára (36,37).

1. Ki67 daganatszövet proliferációs index pre vs. post kemoradiáció

Szerum biomarkerek –

1. Szerum carcino-embryonális antigén (CEA) szint pre vs post kemoradiáció.
2. Szerum C-reaktív protein (CRP) pre vs post kemoradiáció.

Mágneses rezonanciás képalkotás –

Daganat jellemzői – pre vs post kemoradiáció

1. Daganat mérete
2. A mért alsó szél távolsága a mért anális peremtől és a puborectalis izomhurkától.
3. Daganat volumetrikus analízise.
4. Hasadt heges jel (38; lásd alább)

A Hasadt heges jel (HHJ) – Kérjük, lásd az alábbi ábrát;

Santiago és kollégái által végzett retrospektív vizsgálat megállapította, hogy a hasadt heges jel egy egyszerű morfológiai minta volt látható a restaging mágneses rezonanciás (MR) nagy felbontású T2-súlyozott képalkotáson (T2-WI), amely bár nem érzékeny, nagyon specifikus a fenntartott teljes válaszúak azonosítására neoadjuváns terápia után végbélrákban. A hasadt heges jel egy alacsony jelzésű területből áll a végbél belső falán a daganat helyén, ami a submucosa fibrózisának felel meg, egy közepes jelintenzitású réteggel, amely a muscularis propriát képviseli, közvetlenül mélyebben a végbél falában. Azokban a daganatokban, amelyek áttörték a muscularis propriát, lehet egy legkülső réteg alacsony jelzésű perirectalis fibrózis is. Mivel a hasadt heges jel látható nagy felbontású T2-súlyozott MR képalkotáson, nem igényel változtatást a szabványos protokollon. Az első restaging medencei MR képalkotáson (átlag: 9,1 hét a radioterápia vége után) a hasadt heges jel nagyon magas specifikussággal (0,97) és pozitív prediktív értékkel (0,93-0,94) azonosította a fenntartott teljes választ mutató betegeket. A hasadt heges jel potenciálisan javíthatja a beteg kiválasztását "figyelj és várd" számára neoadjuváns terápia után végbélrákban (39).

Klinikai relevancia nyilatkozat: A HHJ magas specifikusságot mutat teljes válaszra neoadjuváns után. Ez az MRI lelet javítja a végbélrák kezelés értékelését, és segíti a klinikusokat és betegeket a figyelj és várd választásában az azonnali sebészet helyett, ami potenciálisan csökkentheti a költségeket és a kapcsolódó morbiditást.

Kulcspontok: A végbélrákos betegek 15%-tól 50%-a ér el teljes választ neoadjuváns kemoradiáció után, és jogosult lehet a figyelj és várd stratégiára. A hasadt heges jel magas specifikusságú teljes válaszra. Ez a képalkotási lelet értékes a szervmegtartó kezelésre jelöltek kiválasztásához.