ÉTUDE DE L'EFFET ANTINÉOPLASIQUE DU TRISHUL (AGENT AYURVÉDIQUE) SUR LA RÉGRESSION TUMORALE DU CANCER RECTAL - UNE ÉTUDE PILOTE

Introduction

Le cancer colorectal est désormais le troisième cancer le plus fréquent dans le monde et la deuxième cause la plus fréquente de décès par cancer (1). Au Sri Lanka, en 2008, le cancer colorectal était le 7e cancer le plus fréquent (2) ; en 2021, il était passé au troisième rang des cancers les plus fréquents au Sri Lanka (3,4).

Le rectum est le site le plus fréquent de survenue du cancer et peut être retrouvé chez jusqu'à 60 % des patients sri-lankais atteints de cancer colorectal (2). Le traitement du cancer rectal a évolué au fil des années, passant de l'ablation complète du rectum avec la tumeur et du canal anal avec ses sphincters, entraînant une colostomie permanente dans les années 1950 (5), à la préservation du canal anal et du complexe sphinctérien anal, permettant de rétablir la continuité intestinale et d'éviter une colostomie permanente depuis la fin des années 1990 (6,7). Après une résection chirurgicale du cancer rectal par résection antérieure ou basse antérieure, et le rétablissement de la continuité intestinale, la majorité des patients ont présenté une incontinence et des souillures qui ont mis jusqu'à 2 ans à s'améliorer (8). Une proportion moindre de patients, cependant, a conservé des souillures à long terme nécessitant le port d'une protection comme une serviette. Malgré ces inconvénients, pour les patients sud-asiatiques, une opération pour cancer rectal rétablissant la continuité intestinale et évitant une stomie permanente était encourageante en raison des tabous sociaux associés, hier comme aujourd'hui, à une colostomie permanente, et du coût des appareillages de stomie (9,10).

La récidive locale du cancer rectal après résection chirurgicale curative est restée un problème après un traitement chirurgical apparemment réussi, rapportée chez jusqu'à 30 % des patients (11,12). Suite au perfectionnement de la technique chirurgicale (6), les taux de récidive locale pour le cancer rectal ont été réduits à moins de 10 % dans le monde et constituent désormais la norme de soins (13). L'utilisation de la chimioradiothérapie préopératoire pour induire une réduction de taille et une régression des marges tumorales, et donc une marge de résection du rectum exempte de cancer, a été établie dans un essai randomisé contrôlé en 2004 (14). La chimioradiothérapie préopératoire pour cancer localement avancé du bas rectum (stade T2 avec atteinte ganglionnaire, stades T3 et T4) est désormais la norme de soins pour les patients atteints de cancer rectal.

Il a été constaté que l'utilisation de la chimioradiothérapie préopératoire pour le cancer rectal entraînait une régression partielle ou totale de la tumeur. Nous avons rapporté une régression du cancer rectal après chimioradiothérapie longue chez jusqu'à 58 % de nos patients (15). L'observation d'une réponse complète du cancer rectal au traitement par chimioradiothérapie préopératoire a été proposée pour la première fois par un groupe brésilien en 1998 (16). Ces auteurs ont proposé que, chez une petite proportion de patients atteints de cancer rectal ayant reçu une chimioradiothérapie préopératoire (c-RT), il semblait sûr d'adopter une approche non opératoire de "surveillance active" avec une observation étroite et fréquente pour une récidive cancéreuse, traitée ultérieurement par résection chirurgicale. Leur conclusion était basée sur une étude longitudinale de patients atteints de cancer rectal présentant une réponse pathologique complète (p-CR) après c-RT préopératoire sur plus de deux décennies, montrant qu'il n'y avait pas de différence de survie globale entre ceux ayant eu une réponse pathologique complète sans intervention chirurgicale et ceux ayant subi une résection chirurgicale après une réponse tumorale pathologique complète (16).

Cette étude, soutenue par une revue systématique de 867 patients (17), forme la base de la politique actuellement acceptée mondialement de "surveillance active" pour le traitement de patients sélectionnés atteints de cancer rectal, notamment ceux d'âge avancé, présentant un risque de mortalité lié à des comorbidités, et ceux préférant éviter la chirurgie après conseil préopératoire. Nous savons désormais que jusqu'à 25 % des patients atteints de cancer rectal traités par chimioradiothérapie préopératoire longue (18) obtiendront une réponse pathologique complète - définie comme l'absence de cellules tumorales viables dans le spécimen chirurgical après traitement néoadjuvant (19), et un consensus chirurgical-radiologique qu'une réponse quasi complète est une réponse temporaire suivie d'une période d'observation de 6 mois, puis de l'évolution vers une réponse complète après un intervalle d'attente plus long (20).

Synopsis

L'incidence du cancer colorectal a augmenté au Sri Lanka au fil des ans. Jusqu'à 60 % des patients auront un cancer du rectum. Le traitement standard actuel du cancer rectal comprend une chimioradiothérapie longue de 5 semaines (5040 cGy sur 25 fractions) suivie d'une période d'attente de 10 à 12 semaines, une réévaluation de la réponse tumorale (évaluation clinique incluant toucher rectal, endoscopie et imagerie par résonance magnétique) une semaine avant de considérer le choix optimal de résection chirurgicale, à savoir une résection du rectum préservant le sphincter anal et rétablissant la continuité intestinale versus une résection abdomino-périnéale de l'anorectum avec colostomie permanente. Chez une minorité, la politique non opératoire de "surveillance active" est adoptée.

Chimiothérapie pour le cancer rectal

Depuis 2004, la chimiothérapie a été utilisée pour traiter les cancers du rectum moyen et bas en contexte préopératoire (néoadjuvant) dans le cadre d'une chimioradiothérapie néoadjuvante longue (14) pour les tumeurs T2 avec atteinte ganglionnaire, les cancers rectaux T3 impliquant toute l'épaisseur du rectum et son enveloppe graisseuse environnante (mésorectum), et les tumeurs T4. Actuellement, l'évaluation la plus fiable de l'invasion pariétale dans le cancer rectal, c'est-à-dire l'évaluation du stade T, se fait par imagerie par résonance magnétique, avec une précision de 92 % (21). Le rôle principal de la chimiothérapie, utilisée lors des première et dernière semaines du schéma de chimioradiothérapie préopératoire de 5 semaines, est de servir d'agent sensibilisateur à la radiothérapie (22).

Le 5-fluorouracile (5-FU) est l'agent chimiothérapeutique le plus fréquemment utilisé dans le traitement du cancer rectal. Le composant actif est une pyrimidine fluorée qui interrompt la synthèse de l'ADN en bloquant la formation d'acide thymidylique (23). Les effets secondaires connus sont la diarrhée nécessitant un ajustement posologique, et la neuropathie périphérique. Bien que le 5-fluorouracile reste la pierre angulaire de la chimiothérapie pour le cancer rectal, ces dernières années, l'utilisation de schémas de chimiothérapie combinés s'est développée en raison de l'efficacité incomplète de la chimiothérapie et de ses effets secondaires substantiels. Par exemple, Margalit et al ont montré que les patients âgés avaient des difficultés à supporter la chimiothérapie combinée et nécessitaient des interruptions de traitement et, parfois, un arrêt précoce du traitement (24). La thérapie combinée s'est avérée plus efficace et est généralement basée sur le 5-fluorouracile, ou son promédicament capécitabine, en association avec le lévamisole et le leucovorin (25).

Thérapie adjuvante par chimioradiothérapie Sur la base des recommandations, les patients atteints de cancer localement avancé du rectum moyen et bas, jusqu'à 10 cm de la marge anale, (T3-4, N0, M0 ou tout T, N1-2, M0) devraient recevoir une chimiothérapie et une radiothérapie d'emblée avant résection chirurgicale. La combinaison de radiothérapie préopératoire et de chimiothérapie au fluorouracile améliore le contrôle local, la dissémination à distance et la survie (16,17,18). La base de cette amélioration serait l'activité du fluorouracile en tant que radiosensibilisateur. La résection chirurgicale peut être réalisée jusqu'à 10 semaines après la fin de la chimiothérapie et de la radiothérapie.

Une méta-analyse de la chimioradiothérapie néoadjuvante longue suivie d'une excision totale du mésorectum pour cancer rectal localement avancé a conclu qu'attendre un minimum de 8 semaines entre la fin de la chimioradiothérapie et l'excision chirurgicale augmentait la réponse pathologique complète, les taux de déstaging, et améliorait la survie sans récidive sans compromettre la morbidité chirurgicale. Avec des intervalles plus longs, le rapport de cotes (RC) pour la pCR était de 1,41 (intervalle de confiance à 95 % [IC] 1,30-1,52 ; P < 0,001) et le RC pour le déstaging tumoral était de 1,18 (IC à 95 % 1,05-1,32 ; P = 0,004). L'augmentation du taux de pCR s'est traduite par des taux réduits de métastases à distance et de récidive globale, mais pas de récidive locale (26). Cela signifie que le risque de récidive locale du cancer rectal après une réponse pathologique complète restait à 20 %, contre moins de 10 % si un patient avec réponse complète subissait une résection chirurgicale du rectum irradié. (27).

Synopsis- Chimiothérapie pour le cancer rectal Traditionnellement, la chimiothérapie à base de 5-fluorouracile était utilisée pour traiter le cancer rectal ganglionnaire positif, c'est-à-dire après résection chirurgicale et évaluation histopathologique, et le cancer rectal métastatique de stade 4. Depuis 2004, la chimiothérapie a été utilisée en contexte néoadjuvant pour aider à sensibiliser le cancer rectal pendant le traitement d'irradiation longue et pour obtenir une réduction de taille et de stade du cancer rectal. Récemment, la thérapie néoadjuvante totale a montré des signes d'un plus grand nombre de cancers rectaux atteignant une réponse complète par rapport au cancer rectal traité par chimio-RT préopératoire standard. Le terme TNT fait référence à plusieurs nouveaux traitements multimodaux pour le cancer rectal localement avancé qui administrent une irradiation préopératoire et une chimiothérapie systémique avant résection chirurgicale. Actuellement, ces stratégies peuvent varier considérablement dans leurs doses d'irradiation, fractionnements, options de chimiothérapie et séquençage, et restent non standardisées. Cependant, ce qui est commun à tous les régimes de TNT est qu'ils offrent une irradiation et une chimiothérapie "complète" par opposition aux doses sensibilisatrices de chimiothérapie utilisées dans la thérapie néoadjuvante standard (28). Le principe sous-jacent de la TNT est de fournir une chimiothérapie systémale périopératoire plutôt qu'une dose sensibilisatrice comme dans la chimioradiothérapie néoadjuvante standard. Les avantages perçus actuels de la TNT sont qu'un plus grand nombre de patients termineront leur chimiothérapie et qu'il y a une plus grande probabilité d'obtenir une réponse pathologique complète dans le cancer rectal par rapport à la thérapie néoadjuvante standard (29) - cette approche semble réduire la récidive locale du cancer rectal d'environ 35 % à 5-10 % et, plus important encore, améliore significativement la survie globale. Ainsi, la récidive locale semble désormais être une préoccupation de faible niveau par rapport aux métastases à distance qui sont désormais la principale cause de décès lié au cancer rectal.

Justification de l'utilisation du traitement ayurvédique :

Le traitement réussi du cancer rectal comprend plusieurs étapes incluant le diagnostic, le staging précis, le traitement néoadjuvant (si indiqué) pour améliorer l'opérabilité et réduire le risque de récidive locale. Cependant, la plupart des décès liés au cancer sont liés à la dissémination métastatique du cancer (29, 30). Les patients atteints de maladie métastatique ont un pronostic sombre et, chez ces patients, la maladie métastatique représente 90 % des décès liés au cancer (31). Les 10 % restants proviendront des complications de la chirurgie et d'autres formes de traitement. Par conséquent, les métastases cancéreuses en tant que cible thérapeutique ne peuvent être ignorées. Pour traiter les cancers avec succès, nous devons inhiber les processus métastatiques et développer des stratégies qui ne reposent pas sur les réponses de la tumeur primaire (30). Le développement de nouveaux médicaments efficaces interrompant les causes primaires des métastases est un défi important. Mécaniquement, les cellules tumorales métastatiques sont génétiquement instables, et dans la plupart des cancers, aucune voie dominante unique ne semble contrôler les métastases (32,33). De plus, la mesure dans laquelle les cellules tumorales ont quitté la tumeur primaire et établi des micrométastases avant le diagnostic du cancer est généralement reconnue mais mal comprise (34). Il est plausible que la chirurgie elle-même puisse jouer un rôle dans le développement futur de la maladie métastatique. Pour modifier les événements au moment de la chirurgie et ainsi réduire le risque de maladie métastatique future, des injections péritumorales d'anesthésique local ont été essayées chez des patientes atteintes de cancer du sein. L'anesthésie locale bloque les canaux sodiques voltage-dépendants et empêche l'activation des voies prométastatiques. Cela a entraîné des améliorations de la survie sans maladie ainsi que de la survie globale (35). Pour traiter avec succès la maladie métastatique, le développement de nouveaux paradigmes de traitement est nécessaire. Un tel traitement doit non seulement être efficace mais aussi sûr et exempt d'effets secondaires. Il existe plusieurs rapports affirmant l'efficacité du traitement ayurvédique dans les tumeurs solides, mais ces affirmations n'ont pas été soumises à un examen scientifique approprié. Historiquement, l'objectif du traitement ayurvédique a été préventif, mais il existe des rapports anecdotiques d'effet thérapeutique sur les tumeurs solides. De plus, en raison du manque de preuves publiées, seuls ceux qui sont en fin de parcours en termes de traitement auront recours au traitement ayurvédique. Récemment, un patient atteint d'un cancer colorectal avancé ayant reçu une chimiothérapie et une immunothérapie, avec un ACE à 2500 nG/mL, a été adressé pour un traitement ayurvédique. Après 3 semaines de traitement, son ACE est tombé à 1200 nG/mL. Malheureusement, il a contracté la dengue et en est décédé (Kumar D, communication personnelle). Nous avons collecté des données sur 25 patients atteints de tumeurs solides traités par traitement ayurvédique pendant 3 à 12 mois après un traitement réussi par chirurgie et chimioradiothérapie. Aucun de ces patients n'a développé de maladie métastatique (données non publiées). De plus, aucun de ces patients n'a développé d'effets secondaires en réponse au traitement ayurvédique. De même, le groupe de Pune (Inde), à l'institut ayurvédique d'oncologie, a analysé les résultats de 76 patients atteints de cancer colorectal traités par médecine ayurvédique après chirurgie avec ou sans chimiothérapie. Il n'y a eu aucun effet indésirable du traitement ayurvédique et aucun patient n'a développé de maladie à distance pendant un suivi allant de 1 à 5 ans (données non publiées - les données seront disponibles sur demande).

La thérapie périopératoire néoadjuvante dans le cancer colorectal commencée quelques jours après les investigations diagnostiques et de staging offre un paradigme de traitement unique qui pourrait potentiellement éradiquer les micrométastases et réduire le risque de maladie métastatique. Il reste un besoin urgent d'améliorer les résultats de survie des patients atteints de cancer colorectal dans le monde en utilisant des interventions abordables lorsque possible. Le traitement ayurvédique a un bon profil de sécurité et si le traitement péri-néoadjuvant avec médecine ayurvédique s'avère réduire le risque de récidive cancéreuse et améliorer la survie dans le cancer rectal opérable, ce serait une observation changeant la pratique qui améliorerait significativement les soins pour des millions de patients atteints de cancer colorectal dans le monde.

L'Ayurveda associe le cancer colorectal à des déséquilibres des trois doshas (Vata, Pitta et Kapha). Les doshas sont des humeurs. Certains de ces agents sont censés aider à équilibrer ces doshas, ce qui peut contrôler la croissance tumorale. Ils présentent également des propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires et antimicrobiennes. Ils aident également à maintenir l'équilibre du microbiote intestinal.

L'agent ayurvédique proposé (après discussions avec les experts du domaine) est Trishul.

Trishul contient les ingrédients suivants :

Kajjali, Loha bhasma, Tamra bhasma, Abhraka Bhasma, Swarna bhasma, Tankan, Vatsanabha, Tamra, Talisa patra, Trikatu, Dhatura beej, Chaturjatak, Bilva, Sanjkha bhasma, Karchura, Bhringaraja, Vidanga, Sunthi, Pippali, Haritaki, Vibitaki, Amalaki, Vacha, Guduchi, Shudha Bhallataka et Shudha Vatsnabha, Agent liant.

Ces ingrédients seront mélangés dans des proportions fixes et transformés en comprimés de 400 mg, selon des formulations ayurvédiques strictes décrites dans les classiques indiens anciens sur l'Ayurveda. Ces ingrédients ont été soigneusement choisis pour avoir un effet anticancéreux sur les cancers rectaux, éviter toute toxicité médicamenteuse et contrer les effets secondaires probables de la chimiothérapie et de la radiothérapie.

Évaluation de la réponse au traitement

Réponse clinique et pathologique complète :

Le nombre de réponses complètes dans les deux groupes de traitement (ayurvédique et placebo) sera enregistré.

Survie sans maladie Survie globale

Clinique et Endoscopique -

1. Réduction des saignements
2. Fréquence des selles
3. Émission de mucus
4. Mobilité de la tumeur à l'évaluation digitale
5. Distance de la limite inférieure de la tumeur par rapport à la marge anale
6. Évaluation endoscopique de la taille de la tumeur 6.1 - Quadrants impliqués par la tumeur (pré vs post-thérapie néoadjuvante) 6.2 - Diamètre tumoral (pré vs post-thérapie néoadjuvante)

Réponse histopathologique dans la biopsie tumorale -

1. Coloration hématoxyline-éosine préopératoire - Grade tumoral (1-Bien différencié ; 11-Modérément différencié ; 111 - Peu différencié)
2. Évaluation de la régression tumorale (score de fibrose ; flaques de mucine ; tissu tumoral)

Immunohistochimie -

La détection de la surexpression de Ki67 est une découverte fréquente dans les tumeurs colorectales de grade 1 et 11, plus que dans les tumeurs de grade 111. La coloration par anticorps MIB-1 de blocs de paraffine colorés à l'hématoxyline-éosine s'est avérée excellente pour la reproductibilité du type histopathologique et du grade tumoral (36,37).

1. Indice de prolifération tissulaire tumoral Ki67 pré vs. post chimioradiothérapie

Biomarqueurs sériques -

1. Taux sérique d'antigène carcino-embryonnaire (ACE) pré vs post chimioradiothérapie.
2. Protéine C-réactive sérique (CRP) pré vs post chimioradiothérapie.

Imagerie par résonance magnétique -

Caractéristiques tumorales - pré vs post chimioradiothérapie

1. Taille de la tumeur
2. Distance de la marge inférieure mesurée par rapport à la marge anale mesurée et au sling puborectal.
3. Analyse volumétrique de la tumeur.
4. Signe de la cicatrice divisée (38 ; voir ci-dessous)

Le signe de la cicatrice divisée (SSS) - Veuillez vous référer à la figure ci-dessous ;

Une étude rétrospective menée par Santiago et ses collègues a révélé que le signe de la cicatrice divisée était un modèle morphologique simple visible sur l'imagerie de résonance magnétique (IRM) de restadification en pondération T2 à haute résolution (T2-WI) qui, bien que non sensible, est très spécifique pour l'identification des répondeurs complets durables après thérapie néoadjuvante dans le cancer rectal. Le signe de la cicatrice divisée consiste en une zone de faible signal sur la paroi interne du rectum au site de la tumeur, correspondant à une fibrose de la sous-muqueuse, avec une couche d'intensité de signal intermédiaire, représentant la muscularis propria, immédiatement plus profonde dans la paroi du rectum. Dans les tumeurs ayant franchi la muscularis propria, il peut également y avoir une couche la plus externe de fibrose périrectale de faible signal. Comme le signe de la cicatrice divisée est visible sur l'IRM en pondération T2 à haute résolution, il ne nécessite aucune modification du protocole standard. Lors de la première IRM pelvienne de restadification (moyenne : 9,1 semaines après la fin de la radiothérapie), le signe de la cicatrice divisée a identifié les patients ayant maintenu une réponse complète avec une très haute spécificité (0,97) et une valeur prédictive positive (0,93-0,94). Le signe de la cicatrice divisée a le potentiel d'améliorer la sélection des patients pour la "surveillance active" après thérapie néoadjuvante dans le cancer rectal (39).

Pertinence clinique : Le SSS présente une haute spécificité pour la réponse complète post-néoadjuvante. Cette découverte IRM améliore l'évaluation du traitement du cancer rectal et aide les cliniciens et les patients à choisir la surveillance active plutôt qu'une chirurgie immédiate, ce qui peut potentiellement réduire les coûts et la morbidité associée.

Points clés : 15 % à 50 % des patients atteints de cancer rectal obtiennent une réponse complète après chimioradiothérapie néoadjuvante et peuvent être éligibles à une stratégie de surveillance active. Le signe de la cicatrice divisée a une haute spécificité pour une réponse complète. Cette découverte d'imagerie est précieuse pour sélectionner les candidats à une prise en charge préservant l'organe.