UNDERSÖKNING AV DEN ANTINEOPLASTISKA EFFEKTEN AV TRISHUL (AYURVEDISKT MEDEL) PÅ TUMÖRREGRESSION VID RECTALCANCER - EN PILOTSTUDIE

Introduktion

Kolorektalcancer är nu den tredje vanligaste cancern i världen och den näst vanligaste dödsorsaken till cancer (1). I Sri Lanka var kolorektalcancer den sjunde vanligaste cancern år 2008 (2); år 2021 hade kolorektalcancer ökat i ordning för att bli den tredje vanligaste cancern i Sri Lanka (3,4).

Rektum är den vanligaste platsen för cancerförekomst och kan förekomma hos upp till 60 procent av srilankiska patienter med kolorektalcancer (2). Behandling av rektalcancer har utvecklats genom åren från fullständig avlägsnande av rektum med tumör och analkanalen med dess sfinktrar vilket resulterade i en permanent kolostomi på 1950-talet (5), till bevarande av analkanalen och analsfinkterkomplexet vilket resulterade i möjligheten att återställa tarmkontinuitet och undvika en permanent kolostomi sedan senare delen av 1990-talet (6,7). Efter kirurgisk resektion av rektalcancer genom anterior eller låg anterior resektion, och återställande av tarmkontinuitet, upplevde majoriteten av patienterna nedsatt kontinens och smutsning som tog upp till 2 år att förbättras (8). En mindre andel av patienterna lämnades dock med långvarig smutsning som krävde användning av skyddande klädesplagg som en binda. Trots dessa nackdelar var en operation för rektalcancer som återställde tarmkontinuitet och undvek en permanent stomi uppmuntrande för sydasiatiska patienter på grund av de sociala tabun som var, och fortfarande är, förknippade med en permanent kolostomi, och kostnaden för stomiutrustning (9,10).

Lokal återkomst av rektalcancer efter kurativ kirurgisk resektion förblev ett problem efter till synes kirurgiskt framgångsrik behandling av patienter med rektalcancer som rapporterades hos upp till 30 procent av patienter med rektalcancer (11,12). Efter förfining av kirurgisk teknik (6) reducerades lokal återkomstfrekvens för rektalcancer globalt till mindre än 10 procent och är nu standardvård (13). Användningen av preoperativ kemoradiation för att inducera storleksminskning och tumörmarginalregression, och därmed en cancerfri resektionsmarginal av rektum, etablerades i en randomiserad kontrollerad studie år 2004 (14). Preoperativ kemoradiation för lokalt avancerad cancer i nedre rektum (stadium T2 med nodal involvering, stadium T3 och T4), är nu standardvård för patienter med rektalcancer.

Det fanns att användningen av preoperativ kemoradiation för rektalcancer resulterade i regression av tumör antingen delvis eller helt. Vi rapporterade rektalcancerregression efter långkurs kemoradiation hos upp till 58 procent av våra patienter med rektalcancer (15). Observationen av en komplett respons av rektalcancer till behandling genom preoperativ kemoradiation föreslogs först av en grupp i Brasilien, år 1998 (16). Dessa författare föreslog att, i en liten andel av patienter med rektalcancer som fick preoperativ kemoradiation (c-RT), verkade det säkert att anta en icke-operativ "watch-and-wait"-strategi med nära och frekvent observation för återkommande cancer, som sedan behandlades med operativ resektion. Deras slutsats baserades på en longitudinell studie av rektalcancerpatienter som uppvisade en patologiskt komplett respons (p-CR) efter preoperativ c-RT under över två decennier, vilken visade att det inte fanns någon skillnad i total överlevnad mellan de som hade haft en patologiskt komplett respons och ingen kirurgisk intervention jämfört med de som genomgick kirurgisk resektion efter en komplett patologisk tumörrespons (16).

Denna studie, stödd av en systematisk översikt av 867 patienter (17), utgör grunden för den nuvarande globalt accepterade "watch-and-wait"-policyn för behandling av utvalda patienter med rektalcancer, särskilt hos dem i hög ålder, risken för dödlighet från samtidig sjukdom, och hos dem som föredrog att inte genomgå kirurgi efter preoperativ rådgivning. Vi vet nu att upp till 25% av patienter med rektalcancer behandlade med långkurs preoperativ kemoradiation (18) kommer att uppnå en patologiskt komplett respons - definierad som frånvaro av livskraftiga tumörceller i det avlägsnade kirurgiska preparatet efter neoadjuvant behandling (19), och en kirurgisk-radiologisk konsensus att en nära-komplett respons är en tillfällig respons under en 6-månaders observationsperiod följt av utveckling av en komplett respons efter en längre vänteperiod (20).

Synopsis

Förekomsten av kolorektalcancer har ökat i Sri Lanka genom åren. Upp till 60 procent av patienter kommer att ha cancer i rektum. Den nuvarande standardbehandlingen av rektalcancer inkluderar långkurs kemoradiation i 5 veckor (5040 cGy över 25 fraktioner) följt av en vänteperiod på 10 till 12 veckor, upprepad bedömning av tumörrespons (klinisk bedömning som inkluderar digital rektal undersökning, endoskopi och magnetisk resonanstomografi) en vecka före övervägande för det optimala valet av kirurgisk resektion, det vill säga, analsfinkterbevarande resektion av rektum och återställande av tarmkontinuitet kontra abdominoperineal resektion av anorektum med en permanent kolostomi. I en minoritet antas "watch-and-wait"-icke-operativ policy.

Kemoterapi för Rektalcancer

Sedan 2004 har kemoterapi använts för att behandla mellersta och nedre rektalcancer i den preoperativa (neoadjuvanta) miljön som en del av långkurs neoadjuvant kemoradiation (14) för T2-tumörer med lymfknuteinvolvering, T3 rektalcancer som involverade hela tjockleken av rektum och dess omgivande fettkuvert (mesorektum), och T4-tumörer. För närvarande är den mest tillförlitliga bedömningen av vägginvasion i rektalcancer, det vill säga, T-stadiebedömning, genom magnetisk resonanstomografi, med en noggrannhet på 92% (21). Kemoterapins huvudroll, som används under den första och sista veckan av det 5-veckors preoperativa kemoradiationsschemat, är att fungera som en sensibiliserande agent för strålterapi (22).

5-Fluorouracil (5-FU) är det mest frekvent använda kemoterapeutiska läkemedlet i behandling av rektalcancer. Den aktiva komponenten är en fluorerad pyrimidin som avbryter DNA-syntesen genom att blockera tymidinsyraformation (23). Kända biverkningar är diarré som kommer att kräva dosjustering, och perifer neuropati. Även om 5-fluorouracil förblir grundpelaren i kemoterapi för rektalcancer, har användningen av kombinationskemoterapiregimer utökats under senare år på grund av kemoterapins ofullständiga effektivitet och dess betydande biverkningar. Till exempel visade Margalit et al att äldre patienter hade svårt att hantera kombinerad kemoterapi och krävde avbrott i behandling och, vid vissa tillfällen, tidig avslutning av behandling (24). Kombinationsterapi visade sig vara mer effektiv och är typiskt baserad på 5-fluorouracil, eller dess prodrog capecitabin, i kombination med levamisol och leucovorin (25).

Adjuvant kemoradiationsterapi Baserat på riktlinjer, bör patienter med lokalt avancerad mellersta och nedre rektalcancer, upp till 10 cm från analranden, (T3-4, N0, M0 eller vilket T som helst, N1-2, M0) få initial kemoterapi och strålterapi före kirurgisk resektion. Kombinationen av preoperativ strålterapi och kemoterapi med fluorouracil förbättrar lokal kontroll, fjärrspridning och överlevnad (16,17,18). Grunden för denna förbättring tros vara fluorouracils aktivitet som en radiosensibilisator. Kirurgisk resektion kan genomföras upp till 10 veckor efter avslutad kemoterapi och strålterapi.

En metaanalys av neoadjuvant långkurs kemoradioterapi följt av total mesorektal excision för lokalt avancerad rektalcancer drog slutsatsen att vänta minst 8 veckor från slutet av kemoradioterapi till kirurgisk excision ökade patologiskt komplett respons, nedstadieringsfrekvenser och förbättrade återfallsfri överlevnad utan att äventyra kirurgisk morbiditet. Med längre intervall var oddsförhållandet (OR) för p CR 1,41 (95% konfidensintervall [CI] 1,30-1,52; P < 0,001) och OR för tumörnedstadiering var 1,18 (95% CI 1,05-1,32; P = 0,004). Den ökade frekvensen av p CR översattes till reducerade frekvenser av fjärrmetastas och total återkomst men inte lokal återkomst (26). Detta innebär att risken för lokal återkomst av rektalcancer efter en patologiskt komplett respons förblev vid 20% jämfört med mindre än 10% om en patient med en komplett respons genomgick kirurgisk resektion av det bestrålade rektum. (27).

Synopsis- Kemoterapi för Rektalcancer Traditionellt användes 5-fluorouracil-baserad kemoterapi för att behandla nodpositiv rektalcancer, det vill säga, efter kirurgisk resektion och histopatologisk bedömning, och stadium 4 metastatisk rektalcancer. Sedan 2004 användes kemoterapi i en neo-adjuvant miljö för att hjälpa till att sensibilisera rektalcancer under långkurs bestrålningsbehandling och för att uppnå minskning i storlek och stadium av rektalcancer. På senare tid har total neo-adjuvant terapi visat tecken på ett större antal rektalcancrar som uppnår en komplett respons jämfört med rektalcancer behandlad med standard preoperativ kemoradiation. Termen TNT hänvisar till ett antal nya multimodalbehandlingar för lokalt avancerad rektalcancer som administrerar preoperativ bestrålning och systemisk kemoterapi före kirurgisk resektion. För närvarande kan dessa strategier variera avsevärt i sina doser av bestrålning, fraktioneringar, kemoterapialternativ och sekvensering, och förblir icke-standardiserade. Men vad som är gemensamt bland alla regimer av TNT är att de erbjuder bestrålning och "full" kemoterapi i motsats till sensibiliserande doser av kemoterapi som används i standard neo-adjuvant terapi (28). Den underliggande principen av TNT är att tillhandahålla systemisk perioperativ kemoterapi snarare än en sensibiliserande dos som i standard neo-adjuvant kemoradiation. De nuvarande upplevda fördelarna med TNT är att ett större antal patienter kommer att slutföra sin kemoterapi och att det finns större sannolikhet att uppnå en patologiskt komplett respons i rektalcancer jämfört med standard neoadjuvant terapi (29) - detta tillvägagångssätt verkade minska lokal återkomst för rektalcancer från cirka 35% till 5%-10% och, ännu viktigare, signifikant förbättra total överlevnad. Således verkar lokal återkomst nu vara av lågnivå oro jämfört med fjärrmetastas som nu är den ledande orsaken till rektalcancerrelaterad död.

Motivering för användning av ayurvedisk behandling:

Framgångsrik behandling av rektalcancer består av flera stadier inklusive diagnos, exakt stadieställning, neoadjuvant behandling (om indikerad) för att förbättra operabilitet och minska risken för lokal återkomst. Men de flesta cancerrelaterade dödsfall är länkade till metastatisk spridning av cancern (29, 30). Patienter med metastatisk sjukdom har en dålig prognos och, i sådana patienter, står metastatisk sjukdom för 90% av cancerrelaterade dödsfall (31) De återstående 10% kommer att uppstå från komplikationer av kirurgi och andra former av behandling. Därför kan cancermetastas som ett mål för terapi inte ignoreras. För att behandla cancrar framgångsrikt måste vi inhibera metastatiska processer och utveckla strategier som inte förlitar sig på primärtumörresponser (30). Utvecklingen av nya effektiva läkemedel som avbryter de primära orsakerna till metastas är en viktig utmaning. Mekaniskt är metastatiska tumörceller genetiskt instabila, och i de flesta cancrar är det inte troligt att en enda dominant väg kommer att kontrollera metastas (32,33). Också, i vilken utsträckning tumörceller har lämnat primärtumören och etablerat mikrometastas före cancerdiagnos är allmänt erkänt men dåligt förstått (34). Det är troligt att kirurgi i sig kan ha en bidragande roll i framtida utveckling av metastatisk sjukdom. För att ändra händelser vid tidpunkten för kirurgi och därmed minska risken för framtida metastatisk sjukdom, har peritumöröra injektioner av lokalbedövning prövats hos patienter med bröstcancer. Lokalbedövning blockerar spänningsstyrda natriumkanaler och förhindrar aktivering av prometastatiska vägar. Detta resulterade i förbättringar i sjukdomsfri överlevnad såväl som total överlevnad (35). För att framgångsrikt behandla metastatisk sjukdom krävs utvecklingen av nya behandlingsparadigm. Varje sådan behandling måste inte bara vara effektiv utan också säker och fri från biverkningar. Det finns flera rapporter som påstår effektivitet av ayurvedisk behandling i solida tumörer men sådana påståenden har inte genomgått ordentlig vetenskaplig granskning. Fokuset av ayurvedisk behandling historiskt har varit förebyggande men det finns anekdotiska rapporter om terapeutisk effekt på solida tumörer. Också, på grund av brist på publicerad evidens, kommer endast de som har kommit till vägens ände i termer av behandling, ta till ayurvedisk behandling. Nyligen, en patient med avancerad kolorektalcancer som hade haft kemoterapi och immunterapi, och ett CEA på 2500 nG/mL hänvisades för ayurvedisk behandling. Efter 3 veckors behandling sjönk hans CEA till 1200 nG/mL. Tyvärr fick han denguefeber och dog som ett resultat (Kumar D, personlig kommunikation) Vi har samlat in data på 25 patienter med solida tumörer som behandlades med ayurvedisk behandling i 3-12 månader efter framgångsrik behandling med kirurgi och kemoradioterapi. Ingen av dessa patienter har utvecklat metastatisk sjukdom (opublicerad data). Också, ingen av dessa patienter utvecklade biverkningar som svar på ayurvedisk behandling. Likaså, gruppen i Pune (Indien), vid ayurvediska onkologiinstitutet, analyserade resultaten av 76 kolorektalcancerpatienter som behandlades med ayurvedisk medicin efter kirurgi med eller utan kemoterapi. Det fanns ingen negativ effekt av ayurvedisk behandling och ingen av patienterna utvecklade fjärrsjukdom under en uppföljning som sträckte sig från 1-5 år (opublicerad data - data kommer att göras tillgänglig på begäran)

Neoadjuvant perioperativ terapi i kolorektalcancer startad inom dagar från diagnostiska och stadieställningsundersökningar tillhandahåller ett unikt behandlingsparadigm som potentiellt skulle kunna utrota mikrometastaser och minska risken för metastatisk sjukdom. Det finns fortfarande ett akut behov av att förbättra överlevnadsresultat hos patienter med kolorektalcancer globalt med hjälp av prisvärda interventioner där möjligt. Ayurvedisk behandling har en god säkerhetsprofil och om peri-neoadjuvant behandling med ayurvedisk medicin visar sig minska risken för canceråterkomst och förbättra överlevnad i operabel rektalcancer, skulle detta vara en praktikförändrande observation som skulle signifikant förbättra vård för miljoner kolorektalcancerpatienter världen över.

Ayurveda associerar kolorektalcancer med obalanser i de tre doshas (Vata, Pitta och Kapha). Doshas är humörer. Några av dessa agenter tros hjälpa till att balansera dessa doshas, vilket kan kontrollera tumörtillväxt. De uppvisar också antioxidanta, antiinflammatoriska och antimikrobiella egenskaper. De hjälper också till att upprätthålla balansen av tarmmikrobiota.

Den föreslagna ayurvediska agenten (efter diskussioner med experter inom området) är Trishul.

Trishul innehåller följande ingredienser:

Kajjali, Loha bhasma, Tamra bhasma, Abhraka Bhasma, Swarna bhasma, Tankan, Vatsanabha, Tamra, Talisa patra, Trikatu, Dhatura beej, Chaturjatak, Bilva, Sanjkha bhasma, Karchura, Bhringaraja, Vidanga, Sunthi, Pippali, Haritaki, Vibitaki, Amalaki, Vacha, Guduchi, Shudha Bhallataka och Shudha Vatsnabha, Bindningsmedel.

Dessa ingredienser kommer att blandas i fasta proportioner och göras till 400 mg tabletter, enligt strikta ayurvediska formuleringar som beskrivs i de antika indiska klassikerna om Ayurveda. Dessa ingredienser har noggrant valts för att ha en anticancereffekt på rektalcancrar, för att undvika medicinsk toxicitet, och för att motverka de troliga biverkningarna av kemoterapi och strålterapi.

Bedömning av Respons till Behandling

Komplett klinisk och Patologisk respons:

Antalet kompletta responser i båda behandlingsgrupperna (ayurvedisk och placebo) kommer att registreras.

Sjukdomsfri överlevnad Total överlevnad

Klinisk och Endoskopisk -

1. Minskning i blödning
2. Frekvens av tarmrörelser
3. Passage av slem
4. Rörlighet av tumör vid digital bedömning
5. Avstånd av tumörens nedre gräns från analranden
6. Endoskopisk bedömning av tumörstorlek 6.1 - Kvadranter involverade av tumör (pre vs post-neoadjuvant terapi) 6.2 - Tumördiameter (pre vs post-neoadjuvant terapi)

Histopatologisk respons i tumörbiopsi -

1. Preoperativ hematoxylin och eosin färgning - Tumörgrad (1-Väl differentierad; 11-Måttligt differentierad; 111 - Dåligt differentierad)
2. Utvärdering av tumörregression (fibrosscore; mucinpooler; tumörvävnad)

Immunohistokemi -

Upptäckt av Ki67 överuttryck är ett frekvent fynd i Grad 1 och 11 kolorektala tumörer, mer än Grad 111 tumörer. MIB-1 antikroppsfärgning av paraffinblock färgade i hematoxylin och eosin har visats vara utmärkt för reproducerbarhet av histopatologisk typ och grad av tumör (36,37).

1. Ki67 tumörvävnadsproliferationsindex pre vs. post kemoradiation

Serumbiomarkörer -

1. Serum carcino-embryoniskt antigen (CEA) nivå pre vs post kemoradiation.
2. Serum C-reaktivt protein (CRP) pre vs post-kemoradiation.

Magnetisk resonanstomografi-

Tumöregenskaper- pre vs post-kemoradiation

1. Storlek av tumör
2. Avstånd av mätt nedre marginal från mätt analrand och puborektalmuskelslinga.
3. Volymetrisk analys av tumör.
4. Split ärr-tecken (38; se nedan)

Split ärr-tecknet (SSS) - Vänligen se figur nedan;

En retrospektiv studie utförd av Santiago och kollegor fann att split ärr-tecknet var ett enkelt morfologiskt mönster synligt på omstadieställnings magnetisk resonans (MR) högupplöst T2-viktad avbildning (T2-WI) som, även om inte känsligt, är mycket specifikt för identifiering av ihållande kompletta respondenter efter neoadjuvant terapi i rektalcancer. Split ärr-tecknet består av ett område av låg signal på rektums innervägg på tumörens plats, motsvarande fibros av submucosan, med ett lager av intermediär signalintensitet, som representerar muscularis propria, omedelbart djupare i rektums vägg. I tumörer som har brutit igenom muscularis propria, kan det också finnas ett yttersta lager av lågsignal perirektal fibros. Eftersom split ärr-tecknet är synligt på högupplöst T2-viktad MR-avbildning, kräver det inga ändringar i standardprotokoll. Vid första omstadieställnings bäcken-MR-avbildning (medel: 9,1 veckor efter slutet av strålterapi), identifierade split ärr-tecknet patienter som upprätthöll en komplett respons med mycket hög specificitet (0,97) och positivt prediktivt värde (0,93-0,94). Split ärr-tecknet har potential att förbättra patienturval för "watch-and-wait" efter neoadjuvant terapi i rektalcancer (39).

Klinisk relevanssats: SSS presenterar hög specificitet för komplett respons post-neoadjuvant. Denna MRI-fynd förbättrar rektalcancerbehandlingsbedömning och hjälper kliniker och patienter att välja watch-and-wait över omedelbar kirurgi, vilket potentiellt kan minska kostnader och associerad morbiditet.

Nyckelpunkter: 15% till 50% av rektalcancerpatienter uppnår komplett respons efter neoadjuvant kemoradiation och kan vara berättigade till en watch-and-wait-strategi. Split ärr-tecknet har hög specificitet för en komplett respons. Denna avbildningsfynd är värdefullt för att välja kandidater för organsparande hantering.