UNDERSØKELSE AV DEN ANTI-NEOPLASTISKE EFFEKTEN AV TRISHUL (AYURVEDISK MIDDEL) PÅ TUMØRREGRESJON VED ENDETARMSKREFT – EN PILOTSTUDIE

Innledning

Tykktarmskreft er nå den tredje vanligste kreftformen i verden og den nest vanligste årsaken til kreftdød (1). I Sri Lanka var tykktarmskreft i 2008 den 7. vanligste kreftformen (2); i 2021 hadde tykktarmskreft økt til å bli den tredje hyppigst forekommende kreftformen i Sri Lanka (3,4).

Rektum er det hyppigste stedet for kreftforekomst og kan forekomme hos opptil 60 prosent av srilankiske pasienter med tykktarmskreft (2). Behandling av rektumkreft har utviklet seg gjennom årene fra fullstendig fjerning av rektum med svulst og analkanalen med sine sfinktere som resulterte i permanent kolostomi på 1950-tallet (5), til bevaring av analkanalen og analsfinkterkomplekset som resulterte i muligheten til å gjenopprette tarmkontinuitet og unngå permanent kolostomi siden siste del av 1990-tallet (6,7). Etter kirurgisk reseksjon av rektumkreft ved anterior eller lav anterior reseksjon, og gjenopprettelse av tarmkontinuitet, opplevde flertallet av pasientene nedsatt kontinens og søl som tok opptil 2 år å forbedre seg (8). En mindre andel pasienter ble imidlertid sittende igjen med langsiktig søl som krevde bruk av beskyttende plagg som et bind. Til tross for disse ulempene var en operasjon for rektumkreft som gjenopprettet tarmkontinuitet og unngikk permanent stomi oppmuntrende for sør-asiatiske pasienter på grunn av de sosiale tabuene som var, og fortsatt er, forbundet med en permanent kolostomi, og kostnadene ved stomiutstyr (9,10).

Lokal tilbakefall av rektumkreft etter kurativ kirurgisk reseksjon forble et problem etter tilsynelatende vellykket kirurgisk behandling av pasienter med rektumkreft som ble rapportert hos opptil 30 prosent av pasienter med rektumkreft (11,12). Etter forbedring av kirurgisk teknikk (6) ble lokal tilbakefallsrate for rektumkreft globalt redusert til mindre enn 10 prosent og er nå standard behandling (13). Bruken av preoperativ kjemostrålebehandling for å indusere størrelsesreduksjon og svulstmarginregresjon, og dermed en kreftfri reseksjonsmargin av rektum, ble etablert i en randomisert kontrollert studie i 2004 (14). Preoperativ kjemostrålebehandling for lokalt avansert kreft i nedre rektum (stadium T2 med lymfeknutepåvirkning, stadium T3 og T4), er nå standard behandling for pasienter med rektumkreft.

Det ble funnet at bruken av preoperativ kjemostrålebehandling for rektumkreft resulterte i regresjon av svulst enten delvis eller helt. Vi rapporterte rektumkreftregresjon etter langkursos kjemostrålebehandling hos opptil 58 prosent av våre pasienter med rektumkreft (15). Observasjonen av en fullstendig respons av rektumkreft på behandling ved preoperativ kjemostrålebehandling ble først foreslått av en gruppe i Brasil i 1998 (16). Disse forfatterne foreslo at det i en liten andel pasienter med rektumkreft som mottok preoperativ kjemostrålebehandling (c-RT), virket trygt å ta i bruk en ikke-operativ "vent-og-se"-tilnærming med nær og hyppig observasjon for tilbakefallskreft, som deretter ble behandlet med operativ reseksjon. Deres konklusjon var basert på en longitudinal studie av rektumkreftpasienter som viste en patologisk fullstendig respons (p-CR) etter preoperativ c-RT over to tiår, som viste at det ikke var noen forskjell i total overlevelse mellom de som hadde hatt en patologisk fullstendig respons og ingen kirurgisk intervensjon kontra de som gjennomgikk kirurgisk reseksjon etter en fullstendig patologisk svulstrespons (16).

Denne studien, støttet av en systematisk gjennomgang av 867 pasienter (17), danner grunnlaget for den nåværende globalt aksepterte "vent-og-se"-politikken for behandling av utvalgte pasienter med rektumkreft, spesielt hos de av høy alder, risiko for dødelighet fra samtidig sykdom, og hos de som foretrakk å ikke gjennomgå kirurgi etter preoperativ rådgivning. Vi vet nå at opptil 25% av pasienter med rektumkreft behandlet med langkursos preoperativ kjemostrålebehandling (18) vil oppnå en patologisk fullstendig respons - definert som fravær av levedyktige svulstceller i det fjernede kirurgiske prøven etter neoadjuvant behandling (19), og en kirurgisk-radiologisk konsensus om at en nesten fullstendig respons er en midlertidig respons over en 6-måneders observasjonsperiode etterfulgt av utvikling av en fullstendig respons etter en lengre ventetid (20).

Synopsis

Forekomsten av tykktarmskreft har økt i Sri Lanka gjennom årene. Opptil 60 prosent av pasientene vil ha kreft i rektum. Den nåværende standardbehandlingen av rektumkreft inkluderer langkursos kjemostrålebehandling i 5 uker (5040 cGy over 25 fraksjoner) etterfulgt av en venteperiode på 10 til 12 uker, gjentatt vurdering av svulstrespons (klinisk vurdering som inkluderer digital rektal undersøkelse, endoskopi og magnetresonanstomografi) en uke før vurdering for det optimale valget av kirurgisk reseksjon, det vil si analsfinktersparende reseksjon av rektum og gjenopprettelse av tarmkontinuitet versus abdominoperineal reseksjon av anorektum med permanent kolostomi. I et mindretall blir den ikke-operative "vent-og-se"-politikken tatt i bruk.

Kjemoterapi for Rektumkreft

Siden 2004 har kjemoterapi blitt brukt til å behandle midtre og nedre rektumkreft i preoperativ (neoadjuvant) setting som en del av langkursos neoadjuvant kjemostrålebehandling (14) for T2-svulster med lymfeknutepåvirkning, T3-rektumkreft som involverte hele tykkelsen av rektum og dets omkringliggende fettlag (mesorektum), og T4-svulster. For øyeblikket er den mest pålitelige vurderingen av vegginvasjon i rektumkreft, det vil si T-stadievurdering, ved magnetresonanstomografi, med en nøyaktighet på 92% (21). Hovedrollen til kjemoterapi, som brukes i første og siste uke av den 5-ukers preoperative kjemostrålebehandlingsplanen, er å tjene som en sensitiveringsmiddel for stråleterapi (22).

5-Fluorouracil (5-FU) er det hyppigst brukte kjemoterapeutiske middelet i behandling av rektumkreft. Den aktive komponenten er et fluorert pyrimidin som avbryter DNA-syntesen ved å blokkere thymidinsyredannelse (23). Kjente bivirkninger er diaré som vil kreve dosejustering, og perifer nevropati. Selv om 5-fluorouracil forblir hovedstøtten i kjemoterapi for rektumkreft, har bruken av kombinasjonskjemoterapiregimer utvidet seg de siste årene på grunn av den ufullstendige effektiviteten av kjemoterapi og dens betydelige bivirkninger. For eksempel viste Margalit et al at eldre pasienter hadde vanskeligheter med å takle kombinert kjemoterapi og krevde avbrudd i behandlingen og av og til tidlig avslutning av behandlingen (24). Kombinasjonsterapi viste seg mer effektiv og er typisk basert på 5-fluorouracil, eller dets prodrug capecitabin, i kombinasjon med levamisol og leucovorin (25).

Adjuvant kjemostrålebehandling Basert på retningslinjer bør pasienter med lokalt avansert midtre og nedre rektumkreft, opptil 10 cm fra analranden, (T3-4, N0, M0 eller enhver T, N1-2, M0) motta kjemoterapi og stråleterapi før kirurgisk reseksjon. Kombinasjonen av preoperativ stråleterapi og kjemoterapi med fluorouracil forbedrer lokal kontroll, fjerndreining og overlevelse (16,17,18). Grunnlaget for denne forbedringen antas å være fluorouracils aktivitet som en radiosensitizer. Kirurgisk reseksjon kan gjennomføres opptil 10 uker etter fullført kjemoterapi og stråleterapi.

En metaanalyse av neoadjuvant langkursos kjemostrålebehandling etterfulgt av total mesorektal eksisjon for lokalt avansert rektumkreft konkluderte med at venting i minst 8 uker fra slutten av kjemostrålebehandling til kirurgisk eksisjon økte patologisk fullstendig respons, nedstadieringsrater, og forbedret tilbakefallsfri overlevelse uten å kompromittere kirurgisk morbiditet. Med lengre intervaller var odds ratio (OR) for p CR 1,41 (95 % konfidensintervall [CI] 1,30-1,52; P < 0,001) og OR for svulstnedstadiereing var 1,18 (95 % CI 1,05-1,32; P = 0,004). Den økte raten av p CR oversatte til reduserte rater av fjerndreining og totalt tilbakefall, men ikke lokal tilbakefall (26). Dette betyr at risikoen for lokal tilbakefall av rektumkreft etter en patologisk fullstendig respons forble på 20 % sammenlignet med mindre enn 10 % hvis en pasient med en fullstendig respons gjennomgikk kirurgisk reseksjon av det bestrålte rektum (27).

Synopsis - Kjemoterapi for Rektumkreft Tradisjonelt ble 5-fluorouracil-basert kjemoterapi brukt til å behandle lymfeknutepositiv rektumkreft, det vil si etter kirurgisk reseksjon og histopatologisk vurdering, og stadium 4 metastatisk rektumkreft. Siden 2004 ble kjemoterapi brukt i en neoadjuvant setting for å hjelpe til med å sensitivisere rektumkreft under langkursos strålebehandling og for å oppnå reduksjon i størrelse og stadium av rektumkreft. Senere har total neoadjuvant terapi vist tegn til et større antall rektumkreft som oppnår en fullstendig respons sammenlignet med rektumkreft behandlet med standard preoperativ kemo-RT. Begrepet TNT refererer til en rekke nye multimodal behandlinger for lokalt avansert rektumkreft som gir preoperativ strålebehandling og systemisk kjemoterapi før kirurgisk reseksjon. For øyeblikket kan disse strategiene variere betydelig i sine doser av strålebehandling, fraksjoneringer, kjemoterapialternativer og sekvensering, og forblir ikke-standardiserte. Men det som er felles blant alle TNT-regimer er at de tilbyr strålebehandling og "full" kjemoterapi i motsetning til sensitiveringsdoser av kjemoterapi som brukes i standard neoadjuvant terapi (28). Det underliggende prinsippet for TNT er å gi systemisk perioperativ kjemoterapi heller enn en sensitiveringsdose som i standard neoadjuvant kjemostrålebehandling. De nåværende oppfattede fordelene med TNT er at et større antall pasienter vil fullføre sin kjemoterapi og at det er større sannsynlighet for å oppnå en patologisk fullstendig respons i rektumkreft sammenlignet med standard neoadjuvant terapi (29) - denne tilnærmingen syntes å redusere lokal tilbakefall for rektumkreft fra rundt 35 % til 5 %-10 % og, enda viktigere, signifikant forbedret total overlevelse. Dermed virker lokal tilbakefall nå av lav bekymring sammenlignet med fjerndreining som nå er den ledende årsaken til rektumkreftrelatert død.

Rasjonell for bruk av ayurvedisk behandling:

Vellykket behandling av rektumkreft består av flere stadier inkludert diagnose, nøyaktig stadiebestemmelse, neoadjuvant behandling (hvis indikert) for å forbedre operabilitet og redusere risikoen for lokal tilbakefall. Imidlertid er de fleste kreftrelaterte dødsfall knyttet til metastatisk spredning av kreften (29, 30). Pasienter med metastatisk sykdom har en dårlig prognose, og hos slike pasienter står metastatisk sykdom for 90 % av kreftrelaterte dødsfall (31). De resterende 10 % vil oppstå fra komplikasjoner av kirurgi og andre behandlingsformer. Derfor kan ikke kreftmetastaser som et mål for terapi ignoreres. For å behandle kreft vellykket må vi hemme metastatiske prosesser og utvikle strategier som ikke er avhengige av primærsvulstresponser (30). Utviklingen av nye effektive legemidler som avbryter de primære årsakene til metastaser er en viktig utfordring. Mekanistisk er metastatiske svulstceller genetisk ustabile, og i de fleste kreftformer er det usannsynlig at en enkelt dominant vei kontrollerer metastaser (32,33). Også i hvilken grad svulstceller har forlatt primærsvulsten og etablert mikrometastaser før kreftdiagnose er generelt anerkjent, men dårlig forstått (34). Det er plausibelt at kirurgi i seg selv kan ha en bidragende rolle i fremtidig utvikling av metastatisk sykdom. For å endre hendelser under kirurgi og dermed redusere risikoen for fremtidig metastatisk sykdom, har peritumoral injeksjon av lokalbedøvelse blitt prøvd hos pasienter med brystkreft. Lokalbedøvelse blokkerer spenningsstyrte natriumkanaler og forhindrer aktivering av prometastatiske veier. Dette resulterte i forbedringer i sykdomsfri overlevelse så vel som total overlevelse (35). For å behandle metastatisk sykdom vellykket kreves utviklingen av nye behandlingsparadigmer. Enhver slik behandling må ikke bare være effektiv, men også sikker og fri fra bivirkninger. Det er flere rapporter som hevder effekt av ayurvedisk behandling i solide svulster, men slike påstander har ikke blitt satt gjennom riktig vitenskapelig gransking. Historisk har fokuset for ayurvedisk behandling vært forebyggende, men det er anekdotiske rapporter om terapeutisk effekt på solide svulster. Også på grunn av mangel på publisert bevis, vil bare de som har kommet til veis ende når det gjelder behandling, ty til ayurvedisk behandling. Nylig ble en pasient med avansert tykktarmskreft som hadde hatt kjemoterapi og immunterapi, og en CEA på 2500 nG/mL, henvist for ayurvedisk behandling. Etter 3 uker med behandling falt hans CEA til 1200 nG/mL. Dessverre pådro han seg denguefeber og døde som følge (Kumar D, personlig kommunikasjon). Vi har samlet inn data på 25 pasienter med solide svulster som ble behandlet med ayurvedisk behandling i 3-12 måneder etter vellykket behandling med kirurgi og kjemostrålebehandling. Ingen av disse pasientene har utviklet metastatisk sykdom (upubliserte data). Også ingen av disse pasientene utviklet bivirkninger som svar på ayurvedisk behandling. På samme måte analyserte gruppen i Pune (India), ved ayurvedisk onkologisk institutt, resultatene av 76 tykktarmskreftpasienter som ble behandlet med ayurvedisk medisin etter kirurgi med eller uten kjemoterapi. Det var ingen ugunstig effekt av ayurvedisk behandling, og ingen av pasientene utviklet fjerndreining under en oppfølging som spente fra 1-5 år (upubliserte data - data vil bli gjort tilgjengelig på forespørsel).

Neoadjuvant perioperativ terapi i tykktarmskreft startet innen dager etter diagnostiske og stadiebestemmelsesundersøkelser gir et unikt behandlingsparadigme som potensielt kan utrydde mikrometastaser og redusere risikoen for metastatisk sykdom. Det er fortsatt et presserende behov for å forbedre overlevelsesutfall hos pasienter med tykktarmskreft globalt ved å bruke rimelige inngrep der mulig. Ayurvedisk behandling har en god sikkerhetsprofil, og hvis perineoadjuvant behandling med ayurvedisk medisin viser seg å redusere risikoen for krefttilbakefall og forbedre overlevelse i operabel rektumkreft, vil dette være en praksisendrende observasjon som vil forbedre omsorgen betydelig for millioner av tykktarmskreftpasienter over hele verden.

Ayurveda forbinder tykktarmskreft med ubalanser i de tre doshaene (Vata, Pitta og Kapha). Doshaer er kroppsvæsker. Noen av disse midlene antas å hjelpe med å balansere disse doshaene, noe som kan kontrollere svulstvekst. De utviser også antioksidant, antiinflammatoriske og antimikrobielle egenskaper. De hjelper også til med å opprettholde balansen i tarmmikrobiota.

Det foreslåtte ayurvediske midlet (etter diskusjoner med eksperter på feltet) er Trishul.

Trishul inneholder følgende ingredienser:

Kajjali, Loha bhasma, Tamra bhasma, Abhraka Bhasma, Swarna bhasma, Tankan, Vatsanabha, Tamra, Talisa patra, Trikatu, Dhatura beej, Chaturjatak, Bilva, Sanjkha bhasma, Karchura, Bhringaraja, Vidanga, Sunthi, Pippali, Haritaki, Vibitaki, Amalaki, Vacha, Guduchi, Shudha Bhallataka og Shudha Vatsnabha, Bindemiddel.

Disse ingrediensene vil blandes i faste proporsjoner og laget til 400 mg tabletter, i henhold til strenge ayurvediske formler som beskrevet i de gamle indiske klassikerne om Ayurveda. Disse ingrediensene er nøye valgt for å ha en antikreftvirkning på rektumkreft, for å unngå medisinsk toksisitet, og for å motvirke de sannsynlige bivirkningene av kemo- og stråleterapi.

Vurdering av respons på behandling

Fullstendig klinisk og patologisk respons:

Antallet fullstendige responser i begge behandlingsgruppene (ayurvedisk og placebo) vil bli registrert.

Sykdomsfri overlevelse Total overlevelse

Klinisk og endoskopisk -

1. Reduksjon i blødning
2. Hyppighet av avføring
3. Passasje av slim
4. Bevegelighet av svulst ved digital vurdering
5. Avstand av nedre grense for svulst fra analranden
6. Endoskopisk vurdering av svulststørrelse 6.1 - Kvadranter involvert av svulst (før vs etter neoadjuvant terapi) 6.2 - Svulstdiameter (før vs etter neoadjuvant terapi)

Histopatologisk respons i svulstbiopsi -

1. Preoperativ hematoksylin og eosin-farging - Svulstgrad (1-Vel differensiert; 11-Moderat differensiert; 111 - Dårlig differensiert)
2. Evaluering av svulstregresjon (fibrose score; slimhull; svulstvev)

Immunhistokjemi -

Påvisning av Ki67-overuttrykk er et hyppig funn i Grad 1 og 11 tykktarmskreftsvulster, mer enn Grad 111 svulster. MIB-1-antistofffarging av parafinblokker farget i hematoksylin og eosin har vist seg å være utmerket for reproduserbarhet av histopatologisk type og grad av svulst (36,37).

1. Ki67 svulstvevproliferasjonsindeks før vs. etter kjemostrålebehandling

Serumbiomarkører -

1. Serum carcino-embryonalt antigen (CEA) nivå før vs etter kjemostrålebehandling.
2. Serum C-reaktivt protein (CRP) før vs etter kjemostrålebehandling.

Magnetresonanstomografi-

Svulstegenskaper- før vs etter kjemostrålebehandling

1. Størrelse på svulst
2. Avstand av målt nedre margin fra målt analrand og puborektalis muskelslynge.
3. Volumetrisk analyse av svulst.
4. Split scar sign (38; se nedenfor)

The Split Scar Sign (SSS) - Vennligst se figur nedenfor;

En retrospektiv studie utført av Santiago og kolleger fant at split scar sign var et enkelt morfologisk mønster synlig på restadievurdering magnetresonans (MR) høyoppløselig T2-vektet bilde (T2-WI) som, selv om ikke sensitivt, er veldig spesifikt for identifikasjon av vedvarende fullstendige respondenter etter neoadjuvant terapi i rektumkreft. Split scar sign består av et område med lav signalstyrke på innerveggen av rektum på stedet for svulsten, tilsvarende fibrose av submucosa, med et lag av mellomliggende signalintensitet, som representerer muscularis propria, umiddelbart dypere i veggen av rektum. I svulster som har brutt gjennom muscularis propria, kan det også være et ytterste lag av lav-signal perirektal fibrose. Fordi split scar sign er synlig på høyoppløselig T2-vektet MR-bilde, krever det ingen endringer i standardprotokoll. Ved første restadievurdering bekken MR-bilde (gjennomsnitt: 9,1 uker etter slutten av stråleterapi), identifiserte split scar sign pasienter som opprettholdt en fullstendig respons med svært høy spesifisitet (0,97) og positiv prediktiv verdi (0,93-0,94). Split scar sign har potensial til å forbedre pasientutvalg for "vent-og-se" etter neoadjuvant terapi i rektumkreft (39).

Klinisk relevansuttalelse: SSS presenterer høy spesifisitet for fullstendig respons post-neoadjuvant. Dette MR-funnet forbedrer vurdering av rektumkreftbehandling og hjelper klinikere og pasienter med å velge vent-og-se fremfor umiddelbar kirurgi, som potensielt kan redusere kostnader og assosiert morbiditet.

Nøkkelpunkter: 15 % til 50 % av rektumkreftpasienter oppnår fullstendig respons etter neoadjuvant kjemostrålebehandling og kan være kvalifisert for en vent-og-se-strategi. Split scar sign har høy spesifisitet for en fullstendig respons. Dette bildefunnet er verdifullt for å velge kandidater for organbesparende behandling.