ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЭФФЕКТА ТРИШУЛА (АЮРВЕДИЧЕСКОГО СРЕДСТВА) НА РЕГРЕССИЮ ОПУХОЛИ ПРЯМОЙ КИШКИ - ПИЛОТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Введение

Колоректальный рак в настоящее время является третьим по распространенности раком в мире и второй по частоте причиной смерти от рака (1). На Шри-Ланке в 2008 году колоректальный рак был 7-м по распространенности раком (2); к 2021 году колоректальный рак поднялся до третьего по частоте встречаемости рака на Шри-Ланке (3,4).

Прямая кишка является наиболее частым местом возникновения рака и может обнаруживаться у до 60% шри-ланкийских пациентов с колоректальным раком (2). Лечение рака прямой кишки эволюционировало на протяжении лет от полного удаления прямой кишки с опухолью и анального канала с его сфинктерами, приводящего к постоянной колостоме в 1950-х годах (5), до сохранения анального канала и комплекса анального сфинктера, позволяющего восстановить кишечную непрерывность и избежать постоянной колостомы, начиная с конца 1990-х годов (6,7). После хирургической резекции рака прямой кишки путем передней или низкой передней резекции и восстановления кишечной непрерывности у большинства пациентов наблюдалось нарушение функции удержания и загрязнение, улучшение которых занимало до 2 лет (8). Однако меньшая доля пациентов оставалась с долгосрочным загрязнением, требующим использования защитных средств, таких как прокладки. Несмотря на эти недостатки, для пациентов в Южной Азии операция по поводу рака прямой кишки, восстанавливающая кишечную непрерывность и позволяющая избежать постоянной стомы, была обнадеживающей из-за социальных табу, связанных тогда и до сих пор с постоянной колостомой, и стоимости стомных принадлежностей (9,10).

Локальный рецидив рака прямой кишки после радикальной хирургической резекции оставался проблемой после, казалось бы, успешного хирургического лечения пациентов с раком прямой кишки, о котором сообщалось у до 30% пациентов с раком прямой кишки (11,12). После совершенствования хирургической техники (6) глобальные показатели локального рецидива рака прямой кишки снизились до менее 10% и в настоящее время являются стандартом лечения (13). Использование предоперационной химиолучевой терапии для уменьшения размеров и регрессии краев опухоли, а следовательно, достижения свободного от рака края резекции прямой кишки, было установлено в рандомизированном контролируемом исследовании в 2004 году (14). Предоперационная химиолучевая терапия для местнораспространенного рака нижней прямой кишки (стадия T2 с вовлечением лимфоузлов, стадии T3 и T4) в настоящее время является стандартом лечения пациентов с раком прямой кишки.

Было обнаружено, что использование предоперационной химиолучевой терапии при раке прямой кишки приводит к регрессии опухоли частично или полностью. Мы сообщали о регрессии рака прямой кишки после длительного курса химиолучевой терапии у до 58% наших пациентов с раком прямой кишки (15). Наблюдение полного ответа рака прямой кишки на лечение с помощью предоперационной химиолучевой терапии впервые было предложено группой в Бразилии в 1998 году (16). Эти авторы предложили, что у небольшой доли пациентов с раком прямой кишки, получивших предоперационную химиолучевую терапию (ХЛТ), кажется безопасным применять неоперативный подход "наблюдай и жди" с тщательным и частым наблюдением за рецидивом рака, который впоследствии лечился оперативной резекцией. Их вывод был основан на лонгитюдном исследовании пациентов с раком прямой кишки, у которых наблюдался патологически полный ответ (пПО) после предоперационной ХЛТ на протяжении более двух десятилетий, которое показало, что нет разницы в общей выживаемости между теми, у кого был патологически полный ответ и не было хирургического вмешательства, и теми, кто подвергся хирургической резекции после полного патологического ответа опухоли (16).

Это исследование, подкрепленное систематическим обзором 867 пациентов (17), формирует основу для ныне глобально принятой политики "наблюдай и жди" для лечения отобранных пациентов с раком прямой кишки, особенно у пожилых, при риске смертности от сопутствующих заболеваний и у тех, кто предпочел не подвергаться операции после предоперационного консультирования. Теперь мы знаем, что до 25% пациентов с раком прямой кишки, получавших длительный курс предоперационной химиолучевой терапии (18), достигнут патологически полного ответа — определяемого как отсутствие жизнеспособных опухолевых клеток в удаленном хирургическом образце после неоадъювантного лечения (19), и хирургически-радиологического консенсуса, что почти полный ответ является временным ответом в течение 6-месячного периода наблюдения с последующей эволюцией в полный ответ после более длительного периода ожидания (20).

Синопсис

Заболеваемость колоректальным раком на Шри-Ланке увеличилась за последние годы. До 60% пациентов будут иметь рак прямой кишки. Текущее стандартное лечение рака прямой кишки включает длительный курс химиолучевой терапии в течение 5 недель (5040 сГр за 25 фракций) с последующим периодом ожидания от 10 до 12 недель, повторную оценку ответа опухоли (клиническую оценку, включающую пальцевое ректальное исследование, эндоскопию и магнитно-резонансную томографию) за неделю до рассмотрения оптимального выбора хирургической резекции, а именно: сфинктеросохраняющую резекцию прямой кишки и восстановление кишечной непрерывности против абдомино-промежностной резекции аноректума с постоянной колостомой. У меньшинства применяется неоперативная политика "наблюдай и жди".

Химиотерапия при раке прямой кишки

С 2004 года химиотерапия использовалась для лечения рака средней и нижней прямой кишки в предоперационном (неоадъювантном) режиме как часть длительного курса неоадъювантной химиолучевой терапии (14) для опухолей T2 с вовлечением лимфатических узлов, рака прямой кишки T3, затрагивающего всю толщину прямой кишки и окружающей ее жировой оболочки (мезоректум), и опухолей T4. В настоящее время наиболее надежной оценкой инвазии стенки при раке прямой кишки, то есть оценки T-стадии, является магнитно-резонансная томография с точностью 92% (21). Основная роль химиотерапии, которая используется в первую и последнюю недели 5-недельного графика предоперационной химиолучевой терапии, заключается в том, чтобы служить сенсибилизирующим агентом для лучевой терапии (22).

5-Фторурацил (5-ФУ) является наиболее часто используемым химиотерапевтическим агентом при лечении рака прямой кишки. Активный компонент представляет собой фторированный пиримидин, который прерывает синтез ДНК, блокируя образование тимидиловой кислоты (23). Известные побочные эффекты — диарея, требующая коррекции дозы, и периферическая нейропатия. Хотя 5-фторурацил остается основой химиотерапии при раке прямой кишки, в последние годы использование комбинированных режимов химиотерапии расширилось из-за неполной эффективности химиотерапии и ее существенных побочных эффектов. Например, Маргалит и др. показали, что пожилым пациентам было трудно справляться с комбинированной химиотерапией, и требовались перерывы в лечении, а иногда и досрочное прекращение лечения (24). Комбинированная терапия оказалась более эффективной и обычно основана на 5-фторурациле или его пролекарстве капецитабине в комбинации с левамизолом и лейковорином (25).

Адъювантная химиолучевая терапия. Согласно рекомендациям, пациенты с местнораспространенным раком средней и нижней прямой кишки, до 10 см от анального края (T3-4, N0, M0 или любой T, N1-2, M0), должны получать первичную химиотерапию и лучевую терапию перед хирургической резекцией. Комбинация предоперационной лучевой терапии и химиотерапии с фторурацилом улучшает локальный контроль, отдаленное распространение и выживаемость (16,17,18). Основой этого улучшения считается активность фторурацила как радиосенсибилизатора. Хирургическая резекция может быть проведена в течение до 10 недель после завершения химиотерапии и лучевой терапии.

Метаанализ неоадъювантной длительной химиолучевой терапии с последующей тотальной мезоректальной эксцизией при местнораспространенном раке прямой кишки пришел к выводу, что ожидание минимум 8 недель от окончания химиолучевой терапии до хирургической эксцизии увеличивает патологически полный ответ, частоту снижения стадии и улучшает безрецидивную выживаемость без ущерба хирургической заболеваемости. При более длительных интервалах отношение шансов (ОШ) для пПО составляло 1,41 (95% доверительный интервал [ДИ] 1,30-1,52; P < 0,001), а ОШ для снижения стадии опухоли составляло 1,18 (95% ДИ 1,05-1,32; P = 0,004). Повышенная частота пПО приводила к снижению частоты отдаленных метастазов и общей рецидивности, но не локальной рецидивности (26). Это означает, что риск локального рецидива рака прямой кишки после патологически полного ответа оставался на уровне 20% по сравнению с менее чем 10%, если пациент с полным ответом подвергался хирургической резекции облученной прямой кишки. (27).

Синопсис - Химиотерапия при раке прямой кишки. Традиционно химиотерапия на основе 5-фторурацила использовалась для лечения рака прямой кишки с положительными лимфоузлами, то есть после хирургической резекции и гистопатологической оценки, и метастатического рака прямой кишки 4 стадии. С 2004 года химиотерапия использовалась в неоадъювантном режиме, чтобы помочь сенсибилизировать рак прямой кишки во время длительного курса лучевой терапии и добиться уменьшения размера и стадии рака прямой кишки. В последнее время тотальная неоадъювантная терапия показала признаки большего числа случаев рака прямой кишки, достигающих полного ответа, по сравнению с раком прямой кишки, леченным стандартной предоперационной химиолучевой терапией. Термин ТНТ (тотальная неоадъювантная терапия) относится к ряду новых мультимодальных методов лечения местнораспространенного рака прямой кишки, которые проводят предоперационное облучение и системную химиотерапию перед хирургической резекцией. В настоящее время эти стратегии могут существенно различаться по дозам облучения, фракционированию, вариантам химиотерапии и последовательности и остаются нестандартизированными. Однако общим для всех режимов ТНТ является то, что они предлагают облучение и "полную" химиотерапию в отличие от сенсибилизирующих доз химиотерапии, как используется в стандартной неоадъювантной терапии (28). Основной принцип ТНТ заключается в обеспечении системной периоперационной химиотерапии, а не сенсибилизирующей дозы, как в стандартной неоадъювантной химиолучевой терапии. Текущие предполагаемые преимущества ТНТ заключаются в том, что большее число пациентов завершит химиотерапию и существует большая вероятность достижения патологически полного ответа при раке прямой кишки по сравнению со стандартной неоадъювантной терапией (29) — этот подход, по-видимому, снизил локальную рецидивность рака прямой кишки примерно с 35% до 5%-10% и, что более важно, значительно улучшил общую выживаемость. Таким образом, локальный рецидив теперь кажется малозначительной проблемой по сравнению с отдаленными метастазами, которые в настоящее время являются ведущей причиной смерти, связанной с раком прямой кишки.

Обоснование использования аюрведического лечения:

Успешное лечение рака прямой кишки состоит из нескольких этапов, включая диагностику, точное стадирование, неоадъювантное лечение (если показано) для улучшения операбельности и снижения риска локального рецидива. Однако большинство смертей, связанных с раком, связаны с метастатическим распространением рака (29, 30). Пациенты с метастатическим заболеванием имеют плохой прогноз, и у таких пациентов метастатическое заболевание составляет 90% смертей, связанных с раком (31). Оставшиеся 10% возникнут из-за осложнений хирургии и других форм лечения. Следовательно, метастазирование рака как цель терапии нельзя игнорировать. Чтобы успешно лечить рак, мы должны ингибировать метастатические процессы и разрабатывать стратегии, которые не зависят от ответа первичной опухоли (30). Разработка новых эффективных лекарств, прерывающих первичные причины метастазирования, является важной задачей. Механически, метастатические опухолевые клетки генетически нестабильны, и при большинстве раков вряд ли один доминирующий путь контролирует метастазирование (32,33). Кроме того, степень, в которой опухолевые клетки покинули первичную опухоль и установили микрометастазы до диагностики рака, общепризнанна, но плохо изучена (34). Вполне вероятно, что сама операция может иметь способствующую роль в будущем развитии метастатического заболевания. Чтобы изменить события во время операции и, таким образом, снизить риск будущего метастатического заболевания, перитуморальные инъекции местного анестетика были опробованы у пациентов с раком молочной железы. Местная анестезия блокирует потенциал-управляемые натриевые каналы и предотвращает активацию прометастатических путей. Это привело к улучшениям в безрецидивной выживаемости, а также общей выживаемости (35). Для успешного лечения метастатического заболевания требуется разработка новых парадигм лечения. Любое такое лечение должно быть не только эффективным, но и безопасным и свободным от побочных эффектов. Существует несколько сообщений, утверждающих об эффективности аюрведического лечения при солидных опухолях, но такие заявления не прошли надлежащей научной проверки. Исторически упор аюрведического лечения был профилактическим, но есть единичные сообщения о терапевтическом эффекте на солидные опухоли. Кроме того, из-за отсутствия опубликованных данных только те, кто дошел до конца пути в плане лечения, прибегнут к аюрведическому лечению. Недавно пациент с распространенным колоректальным раком, который проходил химиотерапию и иммунотерапию, и имел РЭА 2500 нг/мл, был направлен на аюрведическое лечение. Через 3 недели лечения его РЭА снизился до 1200 нг/мл. К сожалению, он заразился лихорадкой денге и умер в результате (Кумар Д., личное сообщение). Мы собрали данные о 25 пациентах с солидными опухолями, которые получали аюрведическое лечение в течение 3-12 месяцев после успешного лечения хирургией и химиолучевой терапией. Ни у одного из этих пациентов не развилось метастатическое заболевание (неопубликованные данные). Кроме того, ни у одного из этих пациентов не возникло побочных эффектов в ответ на аюрведическое лечение. Аналогично, группа в Пуне (Индия), в аюрведическом институте онкологии, проанализировала результаты 76 пациентов с колоректальным раком, которые получали аюрведические лекарства после операции с химиотерапией или без нее. Не было неблагоприятного эффекта от аюрведического лечения, и ни у одного из пациентов не развилось отдаленное заболевание в течение периода наблюдения от 1 до 5 лет (неопубликованные данные — данные будут предоставлены по запросу).

Неоадъювантная периоперационная терапия при колоректальном раке, начатая в течение нескольких дней после диагностических и стадирующих исследований, предоставляет уникальную парадигму лечения, которая потенциально может уничтожить микрометастазы и снизить риск метастатического заболевания. Остается острая необходимость улучшить показатели выживаемости у пациентов с колоректальным раком во всем мире с использованием доступных вмешательств, где это возможно. Аюрведическое лечение имеет хороший профиль безопасности, и если перинеоадъювантное лечение аюрведическими средствами окажется способным снизить риск рецидива рака и улучшить выживаемость при операбельном раке прямой кишки, это будет изменяющей практику наблюдением, которое значительно улучшит лечение миллионов пациентов с колоректальным раком во всем мире.

Аюрведа связывает колоректальный рак с дисбалансом трех дош (Вата, Питта и Капха). Доши — это гуморальные жидкости. Считается, что некоторые из этих средств помогают сбалансировать эти доши, что может контролировать рост опухоли. Они также проявляют антиоксидантные, противовоспалительные и противомикробные свойства. Они также помогают поддерживать баланс кишечной микробиоты.

Предлагаемое аюрведическое средство (после обсуждений с экспертами в этой области) — Тришул.

Тришул содержит следующие ингредиенты:

Кайджали, Лоха бхасма, Тамра бхасма, Абхрака Бхасма, Сварна бхасма, Танкан, Ватсанабха, Тамра, Талиса патра, Трикату, Датура бидж, Чатурджатак, Билва, Санджкха бхасма, Карчура, Бхрингараджа, Виданга, Сунтхи, Пиппали, Харитаки, Вибитаки, Амалаки, Вача, Гудучи, Шуддха Бхаллатака и Шуддха Ватсанабха, Связующее вещество.

Эти ингредиенты будут смешаны в фиксированных пропорциях и изготовлены в таблетки по 400 мг в соответствии со строгими аюрведическими формулами, описанными в древних индийских классических трудах по Аюрведе. Эти ингредиенты были тщательно отобраны для оказания противоракового эффекта на рак прямой кишки, чтобы избежать какой-либо лекарственной токсичности и противодействовать вероятным побочным эффектам химио- и лучевой терапии.

Оценка ответа на лечение

Полный клинический и патологический ответ:

Количество полных ответов в обеих группах лечения (аюрведическая и плацебо) будет зарегистрировано.

Безрецидивная выживаемость Общая выживаемость

Клиническая и эндоскопическая оценка -

1. Уменьшение кровотечения
2. Частота дефекации
3. Выделение слизи
4. Подвижность опухоли при пальцевом исследовании
5. Расстояние нижнего края опухоли от анального края
6. Эндоскопическая оценка размера опухоли 6.1 - Квадранты, вовлеченные опухолью (до и после неоадъювантной терапии) 6.2 - Диаметр опухоли (до и после неоадъювантной терапии)

Гистопатологический ответ в биопсии опухоли -

1. Предоперационное окрашивание гематоксилином и эозином - Степень дифференцировки опухоли (1-хорошо дифференцированная; 11-умеренно дифференцированная; 111 - плохо дифференцированная)
2. Оценка регрессии опухоли (оценка фиброза; муциновые скопления; опухолевая ткань)

Иммуногистохимия -

Обнаружение сверхэкспрессии Ki67 является частой находкой в колоректальных опухолях степени 1 и 11, чаще, чем в опухолях степени 111. Окрашивание парафиновых блоков антителом MIB-1, окрашенных гематоксилином и эозином, показало отличную воспроизводимость гистопатологического типа и степени опухоли (36,37).

1. Индекс пролиферации опухолевой ткани Ki67 до и после химиолучевой терапии

Сывороточные биомаркеры -

1. Уровень сывороточного раково-эмбрионального антигена (РЭА) до и после химиолучевой терапии.
2. Сывороточный С-реактивный белок (СРБ) до и после химиолучевой терапии.

Магнитно-резонансная томография-

Характеристики опухоли- до и после химиолучевой терапии

1. Размер опухоли
2. Расстояние измеренного нижнего края от измеренного анального края и пуборектальной мышечной петли.
3. Волюметрический анализ опухоли.
4. Признак расщепленного рубца (38; см. ниже)

Признак расщепленного рубца (ПРР) - Пожалуйста, обратитесь к рисунку ниже;

Ретроспективное исследование, проведенное Сантьяго и коллегами, показало, что признак расщепленного рубца является простым морфологическим паттерном, видимым на повторной стадирующей магнитно-резонансной (МР) визуализации с высоким разрешением по Т2-взвешенным изображениям (Т2-ВИ), который, хотя и не чувствителен, очень специфичен для идентификации устойчивых полных ответов после неоадъювантной терапии при раке прямой кишки. Признак расщепленного рубца состоит из области низкого сигнала на внутренней стенке прямой кишки в месте опухоли, соответствующей фиброзу подслизистой основы, со слоем промежуточной интенсивности сигнала, представляющим мышечную оболочку, непосредственно глубже в стенке прямой кишки. В опухолях, которые прорвали мышечную оболочку, также может быть наружный слой низкого сигнала периректального фиброза. Поскольку признак расщепленного рубца виден на МР-изображениях с высоким разрешением по Т2, он не требует изменений в стандартном протоколе. При первом повторном стадировании тазовой МРТ (в среднем: 9,1 недель после окончания лучевой терапии) признак расщепленного рубца идентифицировал пациентов с устойчивым полным ответом с очень высокой специфичностью (0,97) и положительной прогностической ценностью (0,93-0,94). Признак расщепленного рубца имеет потенциал улучшить отбор пациентов для "наблюдай и жди" после неоадъювантной терапии при раке прямой кишки (39).

Заявление о клинической значимости: ПРР демонстрирует высокую специфичность для полного ответа после неоадъювантной терапии. Эта находка МРТ улучшает оценку лечения рака прямой кишки и помогает клиницистам и пациентам выбирать "наблюдай и жди" вместо немедленной операции, что потенциально может снизить затраты и связанную с этим заболеваемость.

Ключевые моменты: От 15% до 50% пациентов с раком прямой кишки достигают полного ответа после неоадъювантной химиолучевой терапии и могут быть кандидатами на стратегию "наблюдай и жди". Признак расщепленного рубца обладает высокой специфичностью для полного ответа. Эта визуализационная находка ценна для отбора кандидатов на органосберегающее ведение.