INVESTIGAÇÃO DO EFEITO ANTI-NEOPLÁSICO DO TRISHUL (AGENTE AYURVÉDICO) NA REGRESSÃO DO TUMOR DO CÂNCER RETAL - UM ESTUDO PILOTO

Introdução

O cancro colorretal é atualmente o terceiro cancro mais comum no mundo e a segunda causa mais comum de morte por cancro (1). No Sri Lanka, em 2008, o cancro colorretal era o sétimo cancro mais comum (2); em 2021, o cancro colorretal tinha subido na ordem para ser o terceiro cancro mais frequente no Sri Lanka (3,4).

O reto é o local mais frequente de ocorrência de cancro e pode ser encontrado em até 60 por cento dos pacientes cingaleses com cancro colorretal (2). O tratamento do cancro retal evoluiu ao longo dos anos, desde a remoção completa do reto com o tumor e do canal anal com os seus esfíncteres, resultando numa colostomia permanente na década de 1950 (5), até à preservação do canal anal e do complexo esfincteriano anal, resultando na capacidade de restaurar a continuidade intestinal e evitar uma colostomia permanente desde a última parte da década de 1990 (6,7). Após a ressecção cirúrgica do cancro retal por ressecção anterior ou baixa anterior, e restauração da continuidade intestinal, a maioria dos pacientes experimentou incontinência prejudicada e sujidade que levou até 2 anos para melhorar (8). Uma proporção menor de pacientes, no entanto, ficou com sujidade a longo prazo que exigia o uso de uma peça de roupa protetora, como uma almofada. Apesar destas desvantagens, para os pacientes do Sul da Ásia, uma operação para cancro retal que restaurasse a continuidade intestinal e evitasse um estoma permanente era encorajadora devido aos tabus sociais que estavam, e ainda estão, associados a uma colostomia permanente, e ao custo dos dispositivos para estoma (9,10).

A recorrência local do cancro retal após ressecção cirúrgica curativa permaneceu um problema após um tratamento cirúrgico aparentemente bem-sucedido de pacientes com cancro retal que foi relatado em até 30 por cento dos pacientes com cancro retal (11,12). Após o aperfeiçoamento da técnica cirúrgica (6), globalmente, as taxas de recorrência local para o cancro retal foram reduzidas para menos de 10 por cento e é agora o padrão de cuidados (13). O uso de quimiorradiação pré-operatória para induzir redução do tamanho e regressão da margem tumoral, e portanto, uma margem de ressecção do reto livre de cancro, foi estabelecido num ensaio controlado randomizado em 2004 (14). A quimiorradiação pré-operatória para cancro localmente avançado do reto inferior (estádio T2 com envolvimento ganglionar, estádio T3 e T4), é agora o padrão de cuidados para pacientes com cancro retal.

Verificou-se que o uso de quimiorradiação pré-operatória para cancro retal resultou em regressão do tumor parcial ou total. Reportámos regressão do cancro retal após quimiorradiação de longo curso em até 58 por cento dos nossos pacientes com cancro retal (15). A observação de uma resposta completa do cancro retal ao tratamento por quimiorradiação pré-operatória foi proposta pela primeira vez por um grupo no Brasil, em 1998 (16). Estes autores propuseram que, numa pequena proporção de pacientes com cancro retal que receberam quimiorradiação pré-operatória (c-RT), parecia seguro adotar uma abordagem não operatória de "vigiar e esperar" com observação próxima e frequente para cancro recorrente, que foi subsequentemente tratado por ressecção operatória. A sua conclusão baseou-se num estudo longitudinal de pacientes com cancro retal que exibiram uma resposta patológica completa (p-CR) após c-RT pré-operatória durante mais de duas décadas, que mostrou que não havia diferença na sobrevivência global entre aqueles que tiveram uma resposta patológica completa e nenhuma intervenção cirúrgica versus aqueles que foram submetidos a ressecção cirúrgica após uma resposta tumoral patológica completa (16).

Este estudo, apoiado por uma revisão sistemática de 867 pacientes (17), forma a base para a atual política globalmente aceite de "vigiar e esperar" para tratamento de pacientes selecionados com cancro retal, especialmente naqueles de idade avançada, o risco de mortalidade por doença coexistente, e naqueles que preferiram não ser submetidos a cirurgia após aconselhamento pré-operatório. Sabemos agora que até 25% dos pacientes com cancro retal tratados com quimiorradiação pré-operatória de longo curso (18) alcançarão uma resposta patológica completa - definida como a ausência de células tumorais viáveis no espécime cirúrgico removido após tratamento neoadjuvante (19), e um consenso cirúrgico-radiológico de que uma resposta quase completa é uma resposta temporária num período de observação de 6 meses seguido pela evolução para uma resposta completa após um intervalo de espera mais longo (20).

Sinopse

A incidência de cancro colorretal aumentou no Sri Lanka ao longo dos anos. Até 60 por cento dos pacientes terão cancro do reto. O tratamento padrão atual do cancro retal inclui quimiorradiação de longo curso durante 5 semanas (5040 cGy em 25 frações) seguida por um período de espera de 10 a 12 semanas, reavaliação da resposta tumoral (avaliação clínica que inclui exame retal digital, endoscopia e ressonância magnética) uma semana antes da consideração para a escolha ótima de ressecção cirúrgica, isto é, ressecção do reto com preservação do esfíncter anal e restauração da continuidade intestinal versus ressecção abdomino-perineal do anorreto com uma colostomia permanente. Numa minoria, a política não operatória de "vigiar e esperar" é adotada.

Quimioterapia para Cancro Retal

Desde 2004, a quimioterapia tem sido usada para tratar cancro retal médio e baixo no cenário pré-operatório (neoadjuvante) como parte da quimiorradiação neoadjuvante de longo curso (14) para tumores T2 com envolvimento ganglionar, cancro retal T3 que envolve toda a espessura do reto e o seu envelope circundante de gordura (mesorreto), e tumores T4. Atualmente, a avaliação mais confiável da invasão da parede no cancro retal, isto é, avaliação do estádio T, é por ressonância magnética, com uma precisão de 92% (21). O papel principal da quimioterapia, que é usada nas primeiras e últimas semanas do esquema de quimiorradiação pré-operatória de 5 semanas, é servir como agente sensibilizador para a radioterapia (22).

5-Fluorouracilo (5-FU) é o agente quimioterapêutico mais frequentemente usado no tratamento do cancro retal. O componente ativo é uma pirimidina fluorada que interrompe a síntese de DNA ao bloquear a formação de ácido timidílico (23). Os efeitos secundários conhecidos são diarreia que exigirá ajuste de dose, e neuropatia periférica. Embora o 5-fluorouracilo permaneça a base da quimioterapia para cancro retal, nos últimos anos, o uso de regimes de quimioterapia combinada expandiu-se devido à eficiência incompleta da quimioterapia e aos seus efeitos secundários substanciais. Por exemplo, Margalit et al mostraram que pacientes idosos tinham dificuldade em lidar com quimioterapia combinada e exigiam interrupções do tratamento e, por vezes, término precoce do tratamento (24). A terapia combinada provou ser mais eficaz e é tipicamente baseada em 5-fluorouracilo, ou o seu pró-fármaco capecitabina, em combinação com levamisole e leucovorina (25).

Terapia adjuvante de quimiorradiação Baseado em diretrizes, pacientes com cancro retal médio e baixo localmente avançado, até 10 cm da margem anal, (T3-4, N0, M0 ou qualquer T, N1-2, M0) devem receber quimioterapia e radioterapia antecipadas antes da ressecção cirúrgica. A combinação de radioterapia pré-operatória e quimioterapia com fluorouracilo melhora o controlo local, a disseminação à distância e a sobrevivência (16,17,18). A base desta melhoria acredita-se ser a atividade do fluorouracilo como um radiosensibilizador. A ressecção cirúrgica pode ser realizada até 10 semanas após a conclusão da quimioterapia e radioterapia.

Uma meta-análise de quimiorradioterapia neoadjuvante de longo curso seguida por excisão total do mesorreto para cancro retal localmente avançado concluiu que esperar um mínimo de 8 semanas desde o fim da quimiorradioterapia até à excisão cirúrgica aumentou a resposta patológica completa, taxas de downstaging, e melhorou a sobrevivência livre de recorrência sem comprometer a morbilidade cirúrgica. Com intervalos mais longos, a odds ratio (OR) para p CR foi 1,41 (intervalo de confiança de 95% [IC] 1,30-1,52; P < 0,001) e a OR para downstaging tumoral foi 1,18 (IC 95% 1,05-1,32; P = 0,004). A taxa aumentada de p CR traduziu-se em taxas reduzidas de metástase à distância e recorrência global, mas não recorrência local (26). Isto significa que o risco de recorrência local do cancro retal após uma resposta patológica completa permaneceu em 20% comparado com menos de 10% se um paciente com uma resposta completa fosse submetido a ressecção cirúrgica do reto irradiado. (27).

Sinopse - Quimioterapia para Cancro Retal Tradicionalmente, quimioterapia baseada em 5-fluorouracilo era usada para tratar cancro retal com nódulos positivos, isto é, após ressecção cirúrgica e avaliação histopatológica, e cancro retal metastático estádio 4. Desde 2004, a quimioterapia foi usada num cenário neo-adjuvante para ajudar a sensibilizar o cancro retal durante o tratamento de irradiação de longo curso e para alcançar redução no tamanho e estádio do cancro retal. Recentemente, a terapia total neo-adjuvante mostrou sinais de um maior número de cancros retais alcançando uma resposta completa comparado com cancro retal tratado por quimio-RT pré-operatória padrão. O termo TNT refere-se a um número de novos tratamentos multimodais para cancro retal localmente avançado que administram irradiação pré-operatória e quimioterapia sistémica antes da ressecção cirúrgica. Atualmente, estas estratégias podem variar substancialmente nas suas doses de irradiação, fraccionamentos, opções de quimioterapia e sequenciação, e permanecem não padronizadas. No entanto, o que é comum entre todos os regimes de TNT é que oferecem irradiação e quimioterapia "completa" em oposição a doses sensibilizadoras de quimioterapia como é usado na terapia neo-adjuvante padrão (28). O princípio subjacente da TNT é fornecer quimioterapia sistémica peri-operatória em vez de uma dose sensibilizadora como na quimiorradiação neo-adjuvante padrão. As vantagens atualmente percebidas da TNT são que um maior número de pacientes completará a sua quimioterapia e que há maior probabilidade de alcançar uma resposta patológica completa no cancro retal comparado com a terapia neoadjuvante padrão (29) - esta abordagem pareceu reduzir a recorrência local para cancro retal de cerca de 35% para 5%-10% e, mais importante, melhorou significativamente a sobrevivência global. Assim, a recorrência local agora parece de baixa preocupação comparada com metástase à distância que é agora a principal causa de morte relacionada com cancro retal.

Racional para uso de tratamento Ayurvédico:

O tratamento bem-sucedido do cancro retal compreende várias fases incluindo diagnóstico, estadiamento preciso, tratamento neoadjuvante (se indicado) para melhorar a operabilidade e reduzir o risco de recorrência local. No entanto, a maioria das mortes relacionadas com cancro estão ligadas à disseminação metastática do cancro (29, 30). Pacientes com doença metastática têm um prognóstico pobre e, nesses pacientes, a doença metastática representa 90% das mortes relacionadas com cancro (31) Os restantes 10% surgirão de complicações da cirurgia e outras formas de tratamento. Portanto, a metástase do cancro como alvo para terapia não pode ser ignorada. Para tratar cancros com sucesso devemos inibir processos metastáticos e desenvolver estratégias que não dependam de respostas do tumor primário (30). O desenvolvimento de novos medicamentos eficazes que interrompam as causas primárias de metástase é um desafio importante. Mecanicamente, células tumorais metastáticas são geneticamente instáveis, e na maioria dos cancros nenhuma via dominante única é provável controlar a metástase (32,33). Além disso, a extensão em que células tumorais deixaram o tumor primário e estabeleceram micrometástase antes do diagnóstico de cancro é geralmente reconhecida mas pouco compreendida (34). É plausível que a cirurgia em si possa ter um papel contributivo no desenvolvimento futuro de doença metastática. Para alterar eventos no momento da cirurgia e assim reduzir o risco de doença metastática futura, injeções peritumorais de anestésico local foram tentadas em pacientes com cancro da mama. A anestesia local bloqueia canais de sódio dependentes de voltagem e previne a ativação de vias prometastáticas. Isto resultou em melhorias na sobrevivência livre de doença bem como sobrevivência global (35). Para tratar com sucesso doença metastática, o desenvolvimento de novos paradigmas de tratamento é necessário. Qualquer tratamento desses não só tem de ser eficaz mas também seguro e livre de efeitos secundários. Há vários relatos alegando eficácia do tratamento ayurvédico em tumores sólidos mas tais alegações não foram submetidas a escrutínio científico adequado. O impulso do tratamento ayurvédico historicamente tem sido preventivo mas há relatos anedóticos de efeito terapêutico em tumores sólidos. Além disso, devido à falta de evidência publicada, apenas aqueles que chegaram ao fim da estrada em termos de tratamento, recorrerão ao tratamento ayurvédico. Recentemente, um paciente com cancro colorretal avançado que teve quimioterapia e imunoterapia, e um CEA de 2500 nG/mL foi referenciado para tratamento ayurvédico. Após 3 semanas de tratamento o seu CEA caiu para 1200 nG/mL. Infelizmente, ele contraiu dengue e morreu como resultado (Kumar D, comunicação pessoal) Recolhemos dados em 25 pacientes com tumores sólidos que foram tratados com tratamento ayurvédico durante 3-12 meses após tratamento bem-sucedido com cirurgia e quimiorradioterapia. Nenhum destes pacientes desenvolveu doença metastática (dados não publicados). Além disso, nenhum destes pacientes desenvolveu efeitos secundários em resposta ao tratamento ayurvédico. Similarmente, o grupo em Pune (Índia), no instituto ayurvédico de oncologia, analisou os resultados de 76 pacientes com cancro colorretal que foram tratados com medicina ayurvédica após cirurgia com ou sem quimioterapia. Não houve efeito adverso do tratamento ayurvédico e nenhum dos pacientes desenvolveu doença à distância durante um seguimento variando de 1-5 anos (dados não publicados - dados estarão disponíveis mediante pedido)

A terapia peri-operatória neoadjuvante no cancro colorretal iniciada dentro de dias de investigações diagnósticas e de estadiamento fornece um paradigma de tratamento único que poderia potencialmente erradicar micrometástases e reduzir o risco de doença metastática. Permanece uma necessidade urgente de melhorar os resultados de sobrevivência em pacientes com cancro colorretal globalmente usando intervenções acessíveis onde possível. O tratamento ayurvédico tem um bom perfil de segurança e se o tratamento peri-neoadjuvante com medicina ayurvédica for encontrado reduzir o risco de recorrência de cancro e melhorar a sobrevivência em cancro retal operável, esta seria uma observação que mudaria a prática que melhoraria significativamente os cuidados para milhões de pacientes com cancro colorretal em todo o mundo.

Ayurveda associa cancro colorretal com desequilíbrios nos três doshas (Vata, Pitta, e Kapha). Doshas são humores. Alguns destes agentes pensa-se ajudarem a equilibrar estes doshas, o que pode controlar o crescimento tumoral. Eles também exibem propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e antimicrobianas. Eles também ajudam a manter o equilíbrio da microbiota intestinal.

O agente ayurvédico proposto (após discussões com especialistas na área) é Trishul.

Trishul contém os seguintes ingredientes:

Kajjali, Loha bhasma, Tamra bhasma, Abhraka Bhasma, Swarna bhasma, Tankan, Vatsanabha, Tamra, Talisa patra, Trikatu, Dhatura beej, Chaturjatak, Bilva, Sanjkha bhasma, Karchura, Bhringaraja, Vidanga, Sunthi, Pippali, Haritaki, Vibitaki, Amalaki, Vacha, Guduchi, Shudha Bhallataka e Shudha Vatsnabha, Agente ligante.

Estes ingredientes serão misturados em proporções fixas e feitos em comprimidos de 400mg, de acordo com formulações ayurvédicas estritas como descrito nos clássicos antigos indianos sobre Ayurveda. Estes ingredientes foram cuidadosamente escolhidos para ter um efeito anticancerígeno em cancros retais, para evitar qualquer toxicidade medicinal, e para contrariar os prováveis efeitos secundários da quimio- e radioterapia.

Avaliação da Resposta ao Tratamento

Resposta clínica e Patológica completa:

O número de respostas completas em ambos os grupos de tratamento (ayurvédico e placebo) será registado.

Sobrevivência livre de doença Sobrevivência global

Clínica e Endoscópica -

1. Redução no sangramento
2. Frequência de movimento intestinal
3. Passagem de muco
4. Mobilidade do tumor na avaliação digital
5. Distância do limite inferior do tumor da margem anal
6. Avaliação endoscópica do tamanho do tumor 6.1 - Quadrantes envolvidos pelo tumor (pré vs pós-terapia neoadjuvante) 6.2 - Diâmetro do tumor (pré vs pós-terapia neoadjuvante)

Resposta histopatológica na biópsia tumoral -

1. Coloração hematoxilina e eosina pré-operatória - Grau do tumor (1-Bem diferenciado; 11-Moderadamente diferenciado; 111 - Pouco diferenciado)
2. Avaliação da regressão tumoral (pontuação de fibrose; poças de mucina; tecido tumoral)

Imunohistoquímica -

A deteção de superexpressão de Ki67 é um achado frequente em tumores colorretais Grau 1 e 11, mais do que tumores Grau 111. A coloração com anticorpo MIB-1 de blocos de parafina corados em hematoxilina e eosina mostrou ser excelente para reprodutibilidade do tipo histopatológico e grau do tumor (36,37).

1. Índice de proliferação de tecido tumoral Ki67 pré vs. pós quimiorradiação

Biomarcadores séricos -

1. Nível sérico de antigénio carcino-embrionário (CEA) pré vs pós quimiorradiação.
2. Proteína C-reativa sérica (PCR) pré vs pós-quimiorradiação.

Ressonância magnética-

Características do tumor- pré vs pós-quimiorradiação

1. Tamanho do tumor
2. Distância da margem inferior medida da margem anal medida e do músculo puborretal.
3. Análise volumétrica do tumor.
4. Sinal da cicatriz dividida (38; por favor ver abaixo)

O Sinal da Cicatriz Dividida (SSS) - Por favor consulte a figura abaixo;

Um estudo retrospetivo conduzido por Santiago e colegas descobriu que o sinal da cicatriz dividida era um padrão morfológico simples visível na reestadiação por ressonância magnética (RM) de imagens ponderadas em T2 de alta resolução (T2-WI) que, embora não sensível, é muito específico para a identificação de respondedores completos sustentados após terapia neoadjuvante em cancro retal. O sinal da cicatriz dividida consiste numa área de baixo sinal na parede interna do reto no local do tumor, correspondendo a fibrose da submucosa, com uma camada de intensidade de sinal intermédia, representando a muscular própria, imediatamente mais profunda na parede do reto. Em tumores que romperam a muscular própria, pode também haver uma camada mais externa de fibrose perirretal de baixo sinal. Porque o sinal da cicatriz dividida é visível em imagens de RM ponderadas em T2 de alta resolução, não requer quaisquer alterações ao protocolo padrão. Na primeira reestadiação por RM pélvica (média: 9,1 semanas após o fim da radioterapia), o sinal da cicatriz dividida identificou pacientes que sustentaram uma resposta completa com especificidade muito alta (0,97) e valor preditivo positivo (0,93-0,94). O sinal da cicatriz dividida tem o potencial de melhorar a seleção de pacientes para "vigiar e esperar" após terapia neoadjuvante em cancro retal (39).

Declaração de relevância clínica: O SSS apresenta alta especificidade para resposta completa pós-neoadjuvante. Este achado de RM melhora a avaliação do tratamento do cancro retal e auxilia clínicos e pacientes na escolha de vigiar e esperar sobre cirurgia imediata, o que pode potencialmente reduzir custos e morbilidade associada.

Pontos-chave: 15% a 50% dos pacientes com cancro retal alcançam resposta completa após quimiorradiação neoadjuvante e podem ser elegíveis para uma estratégia de vigiar e esperar. O sinal da cicatriz dividida tem alta especificidade para uma resposta completa. Este achado de imagem é valioso para selecionar candidatos para gestão de preservação de órgãos.