ONDERZOEK NAAR HET ANTI-NEOPLASTISCHE EFFECT VAN TRISHUL (AYURVEDISCH MIDDEL) OP TUMORREGRESSIE BIJ ENDELDARMDARMKANKER - EEN PILOTSTUDIE

Inleiding

Colorectale kanker is nu de derde meest voorkomende kanker ter wereld en de tweede meest voorkomende oorzaak van kankersterfte (1). In Sri Lanka was colorectale kanker in 2008 de 7e meest voorkomende kanker (2); in 2021 was colorectale kanker gestegen naar de derde meest frequente kanker in Sri Lanka (3,4).

Het rectum is de meest frequente plaats van kanker en kan voorkomen bij tot 60 procent van de Sri Lankaanse patiënten met colorectale kanker (2). De behandeling van rectumkanker is door de jaren heen geëvolueerd van volledige verwijdering van het rectum met tumor en de anale kanaal met zijn sfincters, resulterend in een permanente colostomie in de jaren 1950 (5), tot behoud van het anale kanaal en de anale sfincter complex, resulterend in het herstel van darmcontinuïteit en het vermijden van een permanente colostomie sinds het laatste deel van de jaren 1990 (6,7). Na chirurgische resectie van rectumkanker door anterieure of lage anterieure resectie, en herstel van darmcontinuïteit, ervoer de meerderheid van de patiënten verminderde continentie en bevuiling die tot 2 jaar duurde om te verbeteren (8). Een kleiner deel van de patiënten bleef echter achter met langdurige bevuiling die het gebruik van beschermende kleding zoals een pad vereiste. Ondanks deze nadelen was voor Zuid-Aziatische patiënten een operatie voor rectumkanker die darmcontinuïteit herstelde en een permanente stoma vermeed bemoedigend vanwege de sociale taboes die waren, en nog steeds zijn, geassocieerd met een permanente colostomie, en de kosten van stomahulpmiddelen (9,10).

Lokale recidief van rectumkanker na curatieve chirurgische resectie bleef een probleem na ogenschijnlijk succesvolle chirurgische behandeling van patiënten met rectumkanker dat werd gerapporteerd bij tot 30 procent van de patiënten met rectumkanker (11,12). Na verfijning van chirurgische techniek (6) werden wereldwijd de lokale recidiefpercentages voor rectumkanker gereduceerd tot minder dan 10 procent en is dit nu de standaard van zorg (13). Het gebruik van preoperatieve chemoradiatie om groottereductie en tumorrandregressie te induceren, en daardoor een kanker-vrije resectiemarge van het rectum, werd vastgesteld in een gerandomiseerde gecontroleerde trial in 2004 (14). Preoperatieve chemoradiatie voor lokaal gevorderde kanker van het onderste rectum (stadium T2 met lymfeklierbetrokkenheid, stadium T3 en T4), is nu de standaard van zorg voor patiënten met rectumkanker.

Het bleek dat het gebruik van preoperatieve chemoradiatie voor rectumkanker resulteerde in regressie van de tumor gedeeltelijk of geheel. Wij rapporteerden rectumkankerregressie na lange-kuur chemoradiatie bij tot 58 procent van onze patiënten met rectumkanker (15). De observatie van een complete respons van rectumkanker op behandeling door preoperatieve chemoradiatie werd voor het eerst voorgesteld door een groep in Brazilië, in 1998 (16). Deze auteurs stelden voor dat, in een klein deel van de patiënten met rectumkanker die preoperatieve chemoradiatie (c-RT) ontvingen, het veilig leek om een niet-operatieve "watch-and-wait"-benadering te hanteren met nauwkeurige en frequente observatie voor recidiverende kanker, die vervolgens werd behandeld door operatieve resectie. Hun conclusie was gebaseerd op een longitudinale studie van rectumkankerpatiënten die een pathologisch complete respons (p-CR) vertoonden na preoperatieve c-RT gedurende meer dan twee decennia, die aantoonde dat er geen verschil was in algehele overleving tussen degenen die een pathologisch complete respons hadden en geen chirurgische interventie ondergingen versus degenen die chirurgische resectie ondergingen na een complete pathologische tumorrespons (16).

Deze studie, ondersteund door een systematische review van 867 patiënten (17), vormt de basis voor het huidige wereldwijd geaccepteerde "watch-and-wait"-beleid voor behandeling van geselecteerde patiënten met rectumkanker, vooral bij diegenen van gevorderde leeftijd, het risico op mortaliteit door bijkomende ziekten, en bij diegenen die de voorkeur gaven aan geen chirurgie na preoperatieve counseling. We weten nu dat tot 25% van de patiënten met rectumkanker behandeld met lange-kuur preoperatieve chemoradiatie (18) een pathologisch complete respons zal bereiken - gedefinieerd als de afwezigheid van levensvatbare tumorcellen in het verwijderde chirurgische specimen na neoadjuvante behandeling (19), en een chirurgisch-radiologische consensus dat een bijna-complete respons een tijdelijke respons is gedurende een observatieperiode van 6 maanden gevolgd door evolutie naar een complete respons na een langere wachtperiode (20).

Samenvatting

De incidentie van colorectale kanker is in Sri Lanka door de jaren heen toegenomen. Tot 60 procent van de patiënten zal kanker van het rectum hebben. De huidige standaardbehandeling van rectumkanker omvat lange-kuur chemoradiatie gedurende 5 weken (5040 cGy over 25 fracties) gevolgd door een wachtperiode van 10 tot 12 weken, herhaalde beoordeling van tumorrespons (klinische beoordeling die inclusief digitaal rectaal onderzoek, endoscopie en magnetische resonantie beeldvorming) een week voor overweging van de optimale keuze van chirurgische resectie, dat wil zeggen, anale sfincter-sparende resectie van het rectum en herstel van darmcontinuïteit versus abdomino-perineale resectie van het anorectum met een permanente colostomie. In een minderheid wordt het "watch-and-wait" niet-operatieve beleid toegepast.

Chemotherapie voor Rectumkanker

Sinds 2004 werd chemotherapie gebruikt om midden- en laag rectumkanker te behandelen in de preoperatieve (neoadjuvante) setting als onderdeel van lange-kuur neoadjuvante chemoradiatie (14) voor T2 tumoren met lymfeklierbetrokkenheid, T3 rectumkanker die de volledige dikte van het rectum en zijn omringende vetomhulsel (mesorectum) betrof, en T4 tumoren. Momenteel is de meest betrouwbare beoordeling van wandinvasie in rectumkanker, dat wil zeggen, T-stadiëring, door magnetische resonantie beeldvorming, met een nauwkeurigheid van 92% (21). De hoofdrol van chemotherapie, die wordt gebruikt in de eerste en laatste weken van het 5-weken preoperatieve chemoradiatie schema, is om te dienen als een sensibiliserend middel voor radiotherapie (22).

5-Fluorouracil (5-FU) is het meest frequent gebruikte chemotherapeutische middel in de behandeling van rectumkanker. Het actieve bestanddeel is een gefluorineerde pyrimidine die de synthese van DNA onderbreekt door thymidinezuurvorming te blokkeren (23). Bekende bijwerkingen zijn diarree die dosisaanpassing vereist, en perifere neuropathie. Hoewel 5-fluorouracil de hoeksteen blijft van chemotherapie voor rectumkanker, is in recente jaren het gebruik van combinatiechemotherapieregimes uitgebreid vanwege de onvolledige efficiëntie van chemotherapie en zijn aanzienlijke bijwerkingen. Bijvoorbeeld, Margalit et al toonden aan dat oudere patiënten moeite hadden met het omgaan met gecombineerde chemotherapie en onderbrekingen van behandeling vereisten en, soms, vroegtijdige beëindiging van behandeling (24). Combinatietherapie bleek effectiever en is typisch gebaseerd op 5-fluorouracil, of zijn prodrug capecitabine, in combinatie met levamisole en leucovorine (25).

Adjuvante chemoradiatietherapie Op basis van richtlijnen moeten patiënten met lokaal gevorderde midden en laag rectumkanker, tot 10 cm van de anale rand, (T3-4, N0, M0 of elke T, N1-2, M0) voorafgaande chemotherapie en radiotherapie ontvangen voor chirurgische resectie. De combinatie van preoperatieve radiotherapie en chemotherapie met fluorouracil verbetert lokale controle, uitzaaiingen op afstand, en overleving (16,17,18). De basis van deze verbetering wordt verondersteld de activiteit van fluorouracil als radiosensibilisator te zijn. Chirurgische resectie kan worden uitgevoerd tot 10 weken na voltooiing van chemotherapie en radiotherapie.

Een meta-analyse van neoadjuvante lange-kuur chemoradiotherapie gevolgd door totale mesorectale excisie voor lokaal gevorderde rectumkanker concludeerde dat wachten op minimaal 8 weken vanaf het einde van chemoradiotherapie tot chirurgische excisie pathologische complete respons, downstaging percentages, en verbeterde recidief-vrije overleving verhoogde zonder chirurgische morbiditeit te compromitteren. Met langere intervallen was de odds ratio (OR) voor p CR 1.41 (95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 1.30-1.52; P < 0.001) en de OR voor tumor downstaging was 1.18 (95% BI 1.05-1.32; P = 0.004). De verhoogde snelheid van p CR vertaalde zich naar gereduceerde snelheden van uitzaaiingen op afstand en algeheel recidief maar niet lokaal recidief (26). Dit betekent dat het risico op lokaal recidief van rectumkanker na een pathologisch complete respons op 20% bleef vergeleken met minder dan 10% als een patiënt met een complete respons chirurgische resectie van het bestraalde rectum onderging. (27).

Samenvatting- Chemotherapie voor Rectumkanker Traditioneel werd 5-fluorouracil-gebaseerde chemotherapie gebruikt om lymfeklier-positieve rectumkanker te behandelen, dat wil zeggen, na chirurgische resectie en histopathologische beoordeling, en stadium 4 gemetastaseerde rectumkanker. Sinds 2004 werd chemotherapie gebruikt in een neoadjuvante setting om te helpen bij het sensibiliseren van rectumkanker tijdens lange-kuur bestralingsbehandeling en om reductie in grootte en stadium van rectumkanker te bereiken. Recentelijk heeft totale neoadjuvante therapie tekenen getoond van een groter aantal rectumkankers dat een complete respons bereikt vergeleken met rectumkanker behandeld door standaard preoperatieve chemo-RT. De term TNT verwijst naar een aantal nieuwe multimodale behandelingen voor lokaal gevorderde rectumkanker die preoperatieve bestraling en systemische chemotherapie toedienen voor chirurgische resectie. Momenteel kunnen deze strategieën aanzienlijk variëren in hun doses bestraling, fracties, chemotherapie-opties en volgorde, en blijven niet-gestandaardiseerd. Echter, wat gemeenschappelijk is onder alle regimes van TNT is dat ze bestraling en "volledige" chemotherapie bieden in tegenstelling tot sensibiliserende doses chemotherapie zoals gebruikt in de standaard neoadjuvante therapie (28). Het onderliggende principe van TNT is om systemische peroperatieve chemotherapie te bieden in plaats van een sensibiliserende dosis zoals in standaard neoadjuvante chemoradiatie. De huidige waargenomen voordelen van TNT zijn dat een groter aantal patiënten hun chemotherapie zal voltooien en dat er een grotere kans is op het bereiken van een pathologisch complete respons in rectumkanker vergeleken met standaard neoadjuvante therapie (29) - deze benadering leek lokaal recidief voor rectumkanker te reduceren van ongeveer 35% tot 5%-10% en, nog belangrijker, aanzienlijk verbeterde algehele overleving. Dus, lokaal recidief lijkt nu van laag niveau zorg vergeleken met uitzaaiingen op afstand die nu de belangrijkste oorzaak zijn van rectumkanker-gerelateerde dood.

Reden voor gebruik van Ayurvedische behandeling:

Succesvolle behandeling van rectumkanker bestaat uit verschillende stadia inclusief diagnose, accurate stadiëring, neoadjuvante behandeling (indien geïndiceerd) om operabiliteit te verbeteren en het risico op lokaal recidief te reduceren. Echter, de meeste kanker-gerelateerde sterfgevallen zijn gekoppeld aan metastatische verspreiding van de kanker (29, 30). Patiënten met gemetastaseerde ziekte hebben een slechte prognose en, in dergelijke patiënten, is gemetastaseerde ziekte verantwoordelijk voor 90% van kanker-gerelateerde sterfgevallen (31) De overige 10% zal ontstaan uit complicaties van chirurgie en andere vormen van behandeling. Daarom kan kanker metastase als een doel voor therapie niet worden genegeerd. Om kankers succesvol te behandelen moeten we metastatische processen remmen en strategieën ontwikkelen die niet afhankelijk zijn van primaire tumorresponsen (30). De ontwikkeling van nieuwe effectieve medicijnen die de primaire oorzaken van metastase onderbreken is een belangrijke uitdaging. Mechanistisch zijn metastatische tumorcellen genetisch instabiel, en in de meeste kankers is geen enkel dominant pad waarschijnlijk om metastase te controleren (32,33). Ook, de mate waarin tumorcellen de primaire tumor hebben verlaten en micrometastase hebben gevestigd voor kanker diagnose wordt algemeen erkend maar slecht begrepen (34). Het is aannemelijk dat chirurgie zelf een bijdragende rol kan hebben in toekomstige ontwikkeling van gemetastaseerde ziekte. Om gebeurtenissen ten tijde van chirurgie te veranderen en dus het risico op toekomstige gemetastaseerde ziekte te reduceren, zijn peritumorale injecties van lokale anesthetica geprobeerd bij patiënten met borstkanker. Lokale anesthesie blokkeert voltage-gated natriumkanalen en voorkomt activering van prometastatische paden. Dit resulteerde in verbeteringen in ziekte-vrije overleving evenals algehele overleving (35). Om gemetastaseerde ziekte succesvol te behandelen is de ontwikkeling van nieuwe behandelingsparadigma's vereist. Elke dergelijke behandeling moet niet alleen effectief zijn maar ook veilig en vrij van bijwerkingen. Er zijn verschillende rapporten die werkzaamheid van ayurvedische behandeling in solide tumoren claimen maar dergelijke claims zijn niet door proper wetenschappelijk onderzoek gehaald. De focus van ayurvedische behandeling historisch gezien is preventief geweest maar er zijn anekdotische rapporten van therapeutisch effect op solide tumoren. Ook, vanwege gebrek aan gepubliceerd bewijs, zullen alleen diegenen die aan het einde van de weg zijn in termen van behandeling, hun toevlucht nemen tot ayurvedische behandeling. Recentelijk werd een patiënt met gevorderde colorectale kanker die chemotherapie en immunotherapie had gehad, en een CEA van 2500 nG/mL, verwezen voor ayurvedische behandeling. Na 3 weken behandeling daalde zijn CEA tot 1200 nG/mL. Helaas liep hij dengue koorts op en stierf als gevolg daarvan (Kumar D, persoonlijke communicatie) We hebben gegevens verzameld over 25 patiënten met solide tumoren die werden behandeld met ayurvedische behandeling gedurende 3-12 maanden na succesvolle behandeling met chirurgie en chemoradiotherapie. Geen van deze patiënten heeft gemetastaseerde ziekte ontwikkeld (ongepubliceerde gegevens). Ook, geen van deze patiënten ontwikkelde bijwerkingen in reactie op ayurvedische behandeling. Evenzo analyseerde de groep in Pune (India), bij het ayurvedisch instituut voor oncologie, de resultaten van 76 colorectale kankerpatiënten die werden behandeld met ayurvedische geneeskunde na chirurgie met of zonder chemotherapie. Er was geen nadelig effect van ayurvedische behandeling en geen van de patiënten ontwikkelde ziekte op afstand tijdens een follow-up variërend van 1-5 jaar (ongepubliceerde gegevens - gegevens zullen beschikbaar worden gesteld op verzoek)

Neoadjuvante perioperatieve therapie in colorectale kanker gestart binnen dagen van diagnostische en stadiëringsonderzoeken biedt een uniek behandelingsparadigma dat potentieel micrometastasen kan uitroeien en het risico op gemetastaseerde ziekte kan reduceren. Er blijft een dringende behoefte om overlevingsuitkomsten in patiënten met colorectale kanker wereldwijd te verbeteren met betaalbare interventies waar mogelijk. Ayurvedische behandeling heeft een goed veiligheidsprofiel en als peri-neoadjuvante behandeling met ayurvedische geneeskunde wordt gevonden om het risico op kankerrecidief te reduceren en overleving in operabele rectumkanker te verbeteren, zou dit een praktijkveranderende observatie zijn die de zorg voor miljoenen colorectale kankerpatiënten wereldwijd aanzienlijk zou verbeteren.

Ayurveda associeert colorectale kanker met onevenwichtigheden in de drie doshas (Vata, Pitta, en Kapha). Doshas zijn humoren. Sommige van deze middelen worden gedacht te helpen bij het balanceren van deze doshas, wat tumorgroei kan controleren. Ze vertonen ook antioxiderende, ontstekingsremmende en antimicrobiële eigenschappen. Ze helpen ook om de balans van darmmicrobiota te behouden.

Het voorgestelde ayurvedische middel (na overleg met experts op het gebied) is Trishul.

Trishul bevat de volgende ingrediënten:

Kajjali, Loha bhasma, Tamra bhasma, Abhraka Bhasma, Swarna bhasma, Tankan, Vatsanabha, Tamra, Talisa patra, Trikatu, Dhatura beej, Chaturjatak, Bilva, Sanjkha bhasma, Karchura, Bhringaraja, Vidanga, Sunthi, Pippali, Haritaki, Vibitaki, Amalaki, Vacha, Guduchi, Shudha Bhallataka en Shudha Vatsnabha, Bindmiddel.

Deze ingrediënten zullen worden gemengd in vaste verhoudingen en gemaakt tot 400 mg tabletten, volgens strikte ayurvedische formules zoals beschreven in de oude Indiase klassiekers over Ayurveda. Deze ingrediënten zijn zorgvuldig gekozen om een antikanker effect op rectumkankers te hebben, om medicinale toxiciteit te vermijden, en om de waarschijnlijke bijwerkingen van chemo- en radiotherapie tegen te gaan.

Beoordeling van Respons op Behandeling

Complete klinische en Pathologische respons:

Het aantal complete responsen in beide behandelgroepen (ayurvedisch en placebo) zal worden geregistreerd.

Ziekte-vrije overleving Algehele overleving

Klinisch en Endoscopisch -

1. Reductie in bloeding
2. Frequentie van stoelgang
3. Passage van slijm
4. Mobiliteit van tumor bij digitale beoordeling
5. Afstand van inferieure limiet van tumor van de anale rand
6. Endoscopische beoordeling van tumorgrootte 6.1 - Kwadranten betrokken door tumor (pre vs post- neoadjuvante therapie) 6.2 - Tumordiameter (pre vs post-neoadjuvante therapie)

Histopathologische respons in tumorbiopsie -

1. Preoperatieve hematoxyline en eosine kleuring - Tumorgraad (1-Goed gedifferentieerd; 11-Matig gedifferentieerd; 111 - Slecht gedifferentieerd)
2. Evaluatie van tumorregressie (fibrose score; mucine poelen; tumorweefsel)

Immunohistochemie -

Detectie van Ki67 overexpressie is een frequente bevinding in Graad 1 en 11 colorectale tumoren, meer dan Graad 111 tumoren. MIB-1 antilichaamkleuring van paraffineblokken gekleurd in hematoxyline en eosine is uitstekend gebleken voor reproduceerbaarheid van histopathologisch type en graad van tumor (36,37).

1. Ki67 tumorweefsel proliferatie-index pre vs. post chemoradiatie

Serum biomarkers -

1. Serum carcino-embryonaal antigeen (CEA) niveau pre vs post chemoradiatie.
2. Serum C-reactief proteïne (CRP) pre-vs post-chemoradiatie.

Magnetische resonantie beeldvorming-

Tumorkenmerken- pre vs post-chemoradiatie

1. Grootte van tumor
2. Afstand van gemeten inferieure marge van de gemeten anale rand en puborectalis spierlus.
3. Volumetrische analyse van tumor.
4. Split scar teken (38; zie hieronder)

Het Split Scar Teken (SSS) - Raadpleeg onderstaande figuur;

Een retrospectieve studie uitgevoerd door Santiago en collega's vond dat het split scar teken een eenvoudig morfologisch patroon was zichtbaar op herstadiëring magnetische resonantie (MR) hoge-resolutie T2-gewogen beeldvorming (T2-WI) dat, hoewel niet gevoelig, zeer specifiek is voor de identificatie van aanhoudende complete responders na neoadjuvante therapie in rectumkanker. Het split scar teken bestaat uit een gebied van laag signaal op de binnenwand van het rectum op de plaats van de tumor, overeenkomend met fibrose van de submucosa, met een laag van intermediaire signaalintensiteit, die de muscularis propria vertegenwoordigt, onmiddellijk dieper in de wand van het rectum. In tumoren die de muscularis propria hebben doorbroken, kan er ook een buitenste laag van laag-signaal perirectale fibrose zijn. Omdat het split scar teken zichtbaar is op hoge-resolutie T2-gewogen MR beeldvorming, vereist het geen veranderingen aan standaardprotocol. Bij eerste herstadiëring bekken MR beeldvorming (gemiddeld: 9.1 weken na het einde van radiotherapie), identificeerde het split scar teken patiënten die een aanhoudende complete respons hadden met zeer hoge specificiteit (0.97) en positieve voorspellende waarde (0.93-0.94). Het split scar teken heeft het potentieel om patiëntselectie voor "watch-and-wait" na neoadjuvante therapie in rectumkanker te verbeteren (39).

Klinische relevantie verklaring: De SSS vertoont hoge specificiteit voor complete respons post-neoadjuvant. Deze MRI bevinding verbetert rectumkanker behandelingsbeoordeling en helpt clinici en patiënten bij het kiezen van watch-and-wait boven onmiddellijke chirurgie, wat potentieel kosten en geassocieerde morbiditeit kan reduceren.

Belangrijke punten: 15% tot 50% van rectumkankerpatiënten bereikt complete respons na neoadjuvante chemoradiatie en kan in aanmerking komen voor een watch-and-wait strategie. Het split scar teken heeft hoge specificiteit voor een complete respons. Deze beeldvormingsbevinding is waardevol om kandidaten te selecteren voor orgaan-sparende behandeling.