INVESTIGAZIONE DELL'EFFETTO ANTI-NEOPLASTICO DI TRISHUL (AGENTE AYURVEDICO) SULLA REGRESSIONE DEL TUMORE DEL CANCRO RETTALE - STUDIO PILOTA

Introduzione

Il cancro del colon-retto è ora il terzo tumore più comune al mondo e la seconda causa più comune di morte per cancro (1). In Sri Lanka, nel 2008, il cancro del colon-retto era il 7° tumore più comune (2); nel 2021, il cancro del colon-retto era salito al terzo posto tra i tumori più frequenti in Sri Lanka (3,4).

Il retto è la sede più frequente di insorgenza del cancro e può essere riscontrato fino al 60% dei pazienti dello Sri Lanka con cancro del colon-retto (2). Il trattamento del cancro del retto si è evoluto nel corso degli anni dalla rimozione completa del retto con il tumore e del canale anale con i suoi sfinteri, che comportava una colostomia permanente negli anni '50 (5), alla preservazione del canale anale e del complesso dello sfintere anale, che ha consentito il ripristino della continuità intestinale ed evitato una colostomia permanente dalla fine degli anni '90 (6,7). Dopo la resezione chirurgica del cancro del retto mediante resezione anteriore o bassa anteriore e il ripristino della continuità intestinale, la maggior parte dei pazienti ha sperimentato un'alterata continenza e sporcamento che ha impiegato fino a 2 anni per migliorare (8). Una percentuale minore di pazienti, tuttavia, ha riportato sporcamento a lungo termine che ha richiesto l'uso di un indumento protettivo come un pannolino. Nonostante questi svantaggi, per i pazienti dell'Asia meridionale, un intervento per il cancro del retto che ripristinasse la continuità intestinale ed evitasse uno stoma permanente era incoraggiante a causa dei tabù sociali associati, allora e ancora oggi, a una colostomia permanente e al costo dei presidi per lo stoma (9,10).

La recidiva locale del cancro del retto dopo resezione chirurgica curativa è rimasta un problema dopo un trattamento chirurgico apparentemente riuscito per i pazienti con cancro del retto, riportata fino al 30% dei pazienti con cancro del retto (11,12). Dopo il perfezionamento della tecnica chirurgica (6), globalmente, i tassi di recidiva locale per il cancro del retto si sono ridotti a meno del 10% ed è ora lo standard di cura (13). L'uso della chemioradioterapia preoperatoria per indurre una riduzione delle dimensioni e una regressione dei margini tumorali, e quindi un margine di resezione del retto privo di cancro, è stato stabilito in uno studio randomizzato controllato nel 2004 (14). La chemioradioterapia preoperatoria per il cancro localmente avanzato del retto basso (stadio T2 con coinvolgimento linfonodale, stadio T3 e T4) è ora lo standard di cura per i pazienti con cancro del retto.

Si è scoperto che l'uso della chemioradioterapia preoperatoria per il cancro del retto ha portato a una regressione parziale o totale del tumore. Abbiamo riportato una regressione del cancro del retto dopo chemioradioterapia a lungo corso fino al 58% dei nostri pazienti con cancro del retto (15). L'osservazione di una risposta completa del cancro del retto al trattamento con chemioradioterapia preoperatoria è stata proposta per la prima volta da un gruppo in Brasile, nel 1998 (16). Questi autori hanno proposto che, in una piccola percentuale di pazienti con cancro del retto che ricevevano chemioradioterapia preoperatoria (c-RT), sembrava sicuro adottare un approccio non operativo "watch-and-wait" con osservazione stretta e frequente per il cancro recidivante, che veniva successivamente trattato con resezione operatoria. La loro conclusione si basava su uno studio longitudinale di pazienti con cancro del retto che mostravano una risposta patologica completa (p-CR) dopo c-RT preoperatoria per oltre due decenni, che ha dimostrato che non c'era differenza nella sopravvivenza globale tra coloro che avevano avuto una risposta patologica completa e nessun intervento chirurgico rispetto a coloro che hanno subito una resezione chirurgica dopo una risposta patologica completa del tumore (16).

Questo studio, supportato da una revisione sistematica di 867 pazienti (17), costituisce la base per l'attuale politica globalmente accettata "watch-and-wait" per il trattamento di pazienti selezionati con cancro del retto, specialmente in quelli di età avanzata, a rischio di mortalità per malattie coesistenti, e in quelli che preferivano non sottoporsi a intervento chirurgico dopo consulenza preoperatoria. Ora sappiamo che fino al 25% dei pazienti con cancro del retto trattati con chemioradioterapia preoperatoria a lungo corso (18) otterrà una risposta patologica completa - definita come l'assenza di cellule tumorali vitali nel campione chirurgico rimosso dopo trattamento neoadiuvante (19), e un consenso chirurgico-radiologico che una risposta quasi completa è una responsa temporanea di un periodo di osservazione di 6 mesi seguita dall'evoluzione di una risposta completa dopo un intervallo di attesa più lungo (20).

Sintesi

L'incidenza del cancro del colon-retto è aumentata in Sri Lanka nel corso degli anni. Fino al 60% dei pazienti avrà un cancro del retto. L'attuale trattamento standard del cancro del retto include chemioradioterapia a lungo corso per 5 settimane (5040 cGy su 25 frazioni) seguita da un periodo di attesa di 10-12 settimane, rivalutazione della risposta tumorale (valutazione clinica che include esplorazione rettale digitale, endoscopia e risonanza magnetica) una settimana prima di considerare la scelta ottimale di resezione chirurgica, cioè resezione del retto con conservazione dello sfintere anale e ripristino della continuità intestinale versus resezione addomino-perineale dell'anoretto con colostomia permanente. In una minoranza viene adottata la politica non operativa "watch-and-wait".

Chemioterapia per il Cancro del Retto

Dal 2004, la chemioterapia è stata utilizzata per trattare il cancro del retto medio e basso in ambito preoperatorio (neoadiuvante) come parte della chemioradioterapia neoadiuvante a lungo corso (14) per tumori T2 con coinvolgimento linfonodale, cancro del retto T3 che coinvolge l'intero spessore del retto e la sua guaina di grasso circostante (mesoretto), e tumori T4. Attualmente, la valutazione più affidabile dell'invasione della parete nel cancro del retto, cioè la valutazione dello stadio T, è mediante risonanza magnetica, con un'accuratezza del 92% (21). Il ruolo principale della chemioterapia, utilizzata nella prima e nell'ultima settimana del programma di chemioradioterapia preoperatoria di 5 settimane, è quello di fungere da agente sensibilizzante per la radioterapia (22).

Il 5-fluorouracile (5-FU) è l'agente chemioterapico più frequentemente utilizzato nel trattamento del cancro del retto. Il componente attivo è una pirimidina fluorurata che interrompe la sintesi del DNA bloccando la formazione di acido timidilico (23). Gli effetti collaterali noti sono diarrea che richiederà un aggiustamento della dose e neuropatia periferica. Sebbene il 5-fluorouracile rimanga il cardine della chemioterapia per il cancro del retto, negli ultimi anni l'uso di regimi di chemioterapia combinata si è ampliato a causa dell'efficienza incompleta della chemioterapia e dei suoi notevoli effetti collaterali. Ad esempio, Margalit et al hanno dimostrato che i pazienti anziani avevano difficoltà a gestire la chemioterapia combinata e richiedevano interruzioni del trattamento e, a volte, una terminazione precoce del trattamento (24). La terapia combinata si è rivelata più efficace ed è tipicamente basata su 5-fluorouracile, o il suo profarmaco capecitabina, in combinazione con levamisolo e leucovorin (25).

Terapia adiuvante chemioradioterapica In base alle linee guida, i pazienti con cancro del retto medio e basso localmente avanzato, fino a 10 cm dal margine anale, (T3-4, N0, M0 o qualsiasi T, N1-2, M0) dovrebbero ricevere chemioterapia e radioterapia iniziali prima della resezione chirurgica. La combinazione di radioterapia preoperatoria e chemioterapia con fluorouracile migliora il controllo locale, la diffusione a distanza e la sopravvivenza (16,17,18). Si ritiene che la base di questo miglioramento sia l'attività del fluorouracile come radiosensibilizzante. La resezione chirurgica può essere intrapresa fino a 10 settimane dopo il completamento della chemioterapia e della radioterapia.

Una meta-analisi della chemioradioterapia neoadiuvante a lungo corso seguita da escissione totale del mesoretto per cancro del retto localmente avanzato ha concluso che attendere un minimo di 8 settimane dalla fine della chemioradioterapia all'escissione chirurgica aumentava la risposta patologica completa, i tassi di downstaging e migliorava la sopravvivenza libera da recidiva senza compromettere la morbilità chirurgica. Con intervalli più lunghi, l'odds ratio (OR) per p CR era 1,41 (intervallo di confidenza al 95% [IC] 1,30-1,52; P < 0,001) e l'OR per il downstaging del tumore era 1,18 (IC 95% 1,05-1,32; P = 0,004). L'aumento del tasso di p CR si traduceva in tassi ridotti di metastasi a distanza e recidiva complessiva ma non recidiva locale (26). Ciò significa che il rischio di recidiva locale del cancro del retto dopo una risposta patologica completa rimaneva al 20% rispetto a meno del 10% se un paziente con risposta completa subiva una resezione chirurgica del retto irradiato. (27).

Sintesi- Chemioterapia per il Cancro del Retto Tradizionalmente, la chemioterapia basata su 5-fluorouracile era utilizzata per trattare il cancro del retto con linfonodi positivi, cioè dopo resezione chirurgica e valutazione istopatologica, e il cancro del retto metastatico di stadio 4. Dal 2004, la chemioterapia è stata utilizzata in ambito neoadiuvante per aiutare a sensibilizzare il cancro del retto durante il trattamento di irradiazione a lungo corso e per ottenere una riduzione delle dimensioni e dello stadio del cancro del retto. Recentemente, la terapia neoadiuvante totale ha mostrato segni di un maggior numero di cancri del retto che raggiungono una risposta completa rispetto al cancro del retto trattato con chemio-RT preoperatoria standard. Il termine TNT si riferisce a una serie di nuovi trattamenti multimodali per il cancro del retto localmente avanzato che somministrano irradiazione preoperatoria e chemioterapia sistemica prima della resezione chirurgica. Attualmente, queste strategie possono variare notevolmente nelle dosi di irradiazione, frazionamenti, opzioni di chemioterapia e sequenziamento, e rimangono non standardizzate. Tuttavia, ciò che è comune a tutti i regimi di TNT è che offrono irradiazione e chemioterapia "completa" al contrario delle dosi sensibilizzanti di chemioterapia utilizzate nella terapia neoadiuvante standard (28). Il principio sottostante della TNT è fornire chemioterapia sistemica perioperatoria piuttosto che una dose sensibilizzante come nella chemioradioterapia neoadiuvante standard. I vantaggi percepiti attuali della TNT sono che un maggior numero di pazienti completerà la chemioterapia e che c'è una maggiore probabilità di ottenere una risposta patologica completa nel cancro del retto rispetto alla terapia neoadiuvante standard (29) - questo approccio sembrava ridurre la recidiva locale per il cancro del retto da circa il 35% al 5%-10% e, cosa più importante, migliorava significativamente la sopravvivenza globale. Pertanto, la recidiva locale ora sembra di scarsa preoccupazione rispetto alle metastasi a distanza che sono ora la principale causa di morte correlata al cancro del retto.

Razionale per l'uso del trattamento ayurvedico:

Il trattamento di successo del cancro del retto comprende diverse fasi tra cui diagnosi, stadiazione accurata, trattamento neoadiuvante (se indicato) per migliorare l'operabilità e ridurre il rischio di recidiva locale. Tuttavia, la maggior parte delle morti correlate al cancro è legata alla diffusione metastatica del cancro (29, 30). I pazienti con malattia metastatica hanno una prognosi scarsa e, in tali pazienti, la malattia metastatica rappresenta il 90% delle morti correlate al cancro (31) Il restante 10% deriverà da complicanze della chirurgia e altre forme di trattamento. Pertanto, la metastasi del cancro come bersaglio terapeutico non può essere ignorata. Per trattare con successo i tumori dobbiamo inibire i processi metastatici e sviluppare strategie che non si basino sulle risposte del tumore primario (30). Lo sviluppo di nuovi farmaci efficaci che interrompono le cause primarie delle metastasi è una sfida importante. Meccanicamente, le cellule tumorali metastatiche sono geneticamente instabili e nella maggior parte dei tumori è improbabile che un singolo percorso dominante controlli le metastasi (32,33). Inoltre, la misura in cui le cellule tumorali hanno lasciato il tumore primario e stabilito micrometastasi prima della diagnosi di cancro è generalmente riconosciuta ma poco compresa (34). È plausibile che la chirurgia stessa possa avere un ruolo contributivo nello sviluppo futuro della malattia metastatica. Per alterare gli eventi al momento dell'intervento chirurgico e quindi ridurre il rischio di futura malattia metastatica, sono state provate iniezioni peritumorali di anestetico locale in pazienti con cancro al seno. L'anestesia locale blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti e previene l'attivazione di percorsi prometastatici. Ciò ha portato a miglioramenti nella sopravvivenza libera da malattia e nella sopravvivenza globale (35). Per trattare con successo la malattia metastatica è necessario lo sviluppo di nuovi paradigmi di trattamento. Qualsiasi trattamento di questo tipo non solo deve essere efficace ma anche sicuro e privo di effetti collaterali. Ci sono diversi rapporti che affermano l'efficacia del trattamento ayurvedico nei tumori solidi ma tali affermazioni non sono state sottoposte a un adeguato scrutinio scientifico. La spinta del trattamento ayurvedico storicamente è stata preventiva ma ci sono resoconti aneddotici di effetto terapeutico sui tumori solidi. Inoltre, a causa della mancanza di prove pubblicate, solo coloro che sono giunti alla fine della strada in termini di trattamento, ricorreranno al trattamento ayurvedico. Recentemente, un paziente con cancro del colon-retto avanzato che aveva avuto chemioterapia e immunoterapia, e un CEA di 2500 nG/mL è stato indirizzato per trattamento ayurvedico. Dopo 3 settimane di trattamento il suo CEA è sceso a 1200 nG/mL. Sfortunatamente, ha contratto la febbre dengue ed è morto di conseguenza (Kumar D, comunicazione personale) Abbiamo raccolto dati su 25 pazienti con tumori solidi che sono stati trattati con trattamento ayurvedico per 3-12 mesi dopo un trattamento di successo con chirurgia e chemioradioterapia. Nessuno di questi pazienti ha sviluppato malattia metastatica (dati non pubblicati). Inoltre, nessuno di questi pazienti ha sviluppato effetti collaterali in risposta al trattamento ayurvedico. Allo stesso modo, il gruppo di Pune (India), presso l'istituto ayurvedico di oncologia, ha analizzato i risultati di 76 pazienti con cancro del colon-retto che sono stati trattati con medicina ayurvedica dopo intervento chirurgico con o senza chemioterapia. Non c'è stato alcun effetto avverso del trattamento ayurvedico e nessuno dei pazienti ha sviluppato malattia a distanza durante un follow-up che variava da 1-5 anni (dati non pubblicati - i dati saranno resi disponibili su richiesta)

La terapia perioperatoria neoadiuvante nel cancro del colon-retto iniziata entro giorni dalle indagini diagnostiche e di stadiazione fornisce un paradigma di trattamento unico che potrebbe potenzialmente eradicare le micrometastasi e ridurre il rischio di malattia metastatica. Rimane un urgente bisogno di migliorare gli esiti di sopravvivenza nei pazienti con cancro del colon-retto a livello globale utilizzando interventi accessibili dove possibile. Il trattamento ayurvedico ha un buon profilo di sicurezza e se il trattamento peri-neoadiuvante con medicina ayurvedica si rivela ridurre il rischio di recidiva del cancro e migliorare la sopravvivenza nel cancro del retto operabile, questa sarebbe un'osservazione che cambierebbe la pratica e migliorerebbe significativamente l'assistenza per milioni di pazienti con cancro del colon-retto in tutto il mondo.

L'Ayurveda associa il cancro del colon-retto a squilibri nei tre dosha (Vata, Pitta e Kapha). I dosha sono umori. Alcuni di questi agenti si pensa aiutino a bilanciare questi dosha, il che può controllare la crescita tumorale. Esibiscono anche proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e antimicrobiche. Aiutano anche a mantenere l'equilibrio del microbiota intestinale.

L'agente ayurvedico proposto (dopo discussioni con esperti del settore) è Trishul.

Trishul contiene i seguenti ingredienti:

Kajjali, Loha bhasma, Tamra bhasma, Abhraka Bhasma, Swarna bhasma, Tankan, Vatsanabha, Tamra, Talisa patra, Trikatu, Dhatura beej, Chaturjatak, Bilva, Sanjkha bhasma, Karchura, Bhringaraja, Vidanga, Sunthi, Pippali, Haritaki, Vibitaki, Amalaki, Vacha, Guduchi, Shudha Bhallataka e Shudha Vatsnabha, Legante.

Questi ingredienti saranno mescolati in proporzioni fisse e trasformati in compresse da 400 mg, secondo rigorose formulazioni ayurvediche come descritto negli antichi classici indiani sull'Ayurveda. Questi ingredienti sono stati scelti con cura per avere un effetto antitumorale sui cancri del retto, per evitare qualsiasi tossicità medicinale e per contrastare i probabili effetti collaterali di chemio- e radioterapia.

Valutazione della Risposta al Trattamento

Risposta clinica e patologica completa:

Il numero di risposte complete in entrambi i gruppi di trattamento (ayurvedico e placebo) sarà registrato.

Sopravvivenza libera da malattia Sopravvivenza globale

Clinica ed Endoscopica -

1. Riduzione del sanguinamento
2. Frequenza dei movimenti intestinali
3. Passaggio di muco
4. Mobilità del tumore alla valutazione digitale
5. Distanza del limite inferiore del tumore dal margine anale
6. Valutazione endoscopica delle dimensioni del tumore 6.1 - Quadranti coinvolti dal tumore (pre vs post terapia neoadiuvante) 6.2 - Diametro del tumore (pre vs post terapia neoadiuvante)

Risposta istopatologica nella biopsia del tumore -

1. Colorazione ematossilina eosina preoperatoria - Grado del tumore (1-Ben differenziato; 11-Moderatamente differenziato; 111 - Scarsamente differenziato)
2. Valutazione della regressione tumorale (punteggio di fibrosi; pozze di mucina; tessuto tumorale)

Immunoistochimica -

Il rilevamento della sovraespressione di Ki67 è un reperto frequente nei tumori del colon-retto di Grado 1 e 11, più che nei tumori di Grado 111. La colorazione con anticorpo MIB-1 di blocchi di paraffina colorati in ematossilina eosina si è dimostrata eccellente per la riproducibilità del tipo istopatologico e del grado del tumore (36,37).

1. Indice di proliferazione del tessuto tumorale Ki67 pre vs. post chemioradiazione

Biomarcatori sierici -

1. Livello sierico di antigene carcino-embrionario (CEA) pre vs post chemioradiazione.
2. Proteina C-reattiva sierica (CRP) pre vs post chemioradiazione.

Risonanza magnetica-

Caratteristiche del tumore- pre vs post-chemioradiazione

1. Dimensioni del tumore
2. Distanza del margine inferiore misurato dal margine anale misurato e dal muscolo puborettale.
3. Analisi volumetrica del tumore.
4. Segno della cicatrice divisa (38; si veda sotto)

Il Segno della Cicatrice Divisa (SSS) - Si prega di fare riferimento alla figura sottostante;

Uno studio retrospettivo condotto da Santiago e colleghi ha rilevato che il segno della cicatrice divisa era un semplice pattern morfologico visibile sulla risonanza magnetica (RM) di ristadiazione ad alta risoluzione in imaging pesato in T2 (T2-WI) che, sebbene non sensibile, è molto specifico per l'identificazione di rispondenti completi sostenuti dopo terapia neoadiuvante nel cancro del retto. Il segno della cicatrice divisa consiste in un'area di basso segnale sulla parete interna del retto nel sito del tumore, corrispondente alla fibrosi della sottomucosa, con uno strato di intensità di segnale intermedia, che rappresenta la muscolare propria, immediatamente più profondo nella parete del retto. Nei tumori che hanno superato la muscolare propria, può esserci anche uno strato più esterno di fibrosi perirettale a basso segnale. Poiché il segno della cicatrice divisa è visibile sull'imaging RM pesato in T2 ad alta risoluzione, non richiede alcuna modifica al protocollo standard. Alla prima risonanza magnetica pelvica di ristadiazione (media: 9,1 settimane dopo la fine della radioterapia), il segno della cicatrice divisa ha identificato i pazienti che hanno sostenuto una risposta completa con specificità molto alta (0,97) e valore predittivo positivo (0,93-0,94). Il segno della cicatrice divisa ha il potenziale per migliorare la selezione dei pazienti per "watch-and-wait" dopo terapia neoadiuvante nel cancro del retto (39).

Dichiarazione di rilevanza clinica: L'SSS presenta alta specificità per la risposta completa post-neoadiuvante. Questo reperto RM migliora la valutazione del trattamento del cancro del retto e aiuta medici e pazienti nella scelta di watch-and-wait rispetto all'intervento chirurgico immediato, il che può potenzialmente ridurre i costi e la morbilità associata.

Punti chiave: Il 15%-50% dei pazienti con cancro del retto raggiunge una risposta completa dopo chemioradiazione neoadiuvante e può essere idoneo per una strategia watch-and-wait. Il segno della cicatrice divisa ha alta specificità per una risposta completa. Questo reperto di imaging è prezioso per selezionare candidati per una gestione di risparmio d'organo.