직장암 종양 퇴축에 대한 트리슐(아유르베딕 약제)의 항종양 효과 연구 - 파일럿 연구

서론

대장암은 현재 세계에서 세 번째로 흔한 암이자 두 번째로 흔한 암 사망 원인입니다(1). 스리랑카에서는 2008년 대장암이 7번째로 흔한 암이었으나(2), 2021년에는 세 번째로 흔한 암으로 증가했습니다(3,4).

직장은 암 발생 부위 중 가장 빈번하며, 스리랑카 대장암 환자의 최대 60%에서 발견될 수 있습니다(2). 직장암 치료는 1950년대 종양이 있는 직장과 항문관 및 괄약근을 완전히 제거하여 영구적인 장루를 만드는 방식(5)에서, 1990년대 후반부터 항문관과 항문괄약근 복합체를 보존하여 장의 연속성을 회복하고 영구적인 장루를 피할 수 있는 방식(6,7)으로 발전해왔습니다. 직장암의 전방 또는 저위 전방 절제술 및 장의 연속성 회복 후, 대부분의 환자는 최대 2년까지 지속되는 배변 조절 장애와 오염을 경험했습니다(8). 그러나 소수의 환자는 패드와 같은 보호용 의복이 필요한 장기적인 오염을 겪었습니다. 이러한 단점에도 불구하고, 남아시아 환자들에게는 영구적인 장루와 관련된 사회적 금기(과거에도 현재에도 존재함)와 장루용품의 비용(9,10)으로 인해, 장의 연속성을 회복하고 영구적인 장루를 피하는 직장암 수술은 고무적이었습니다.

직장암의 근치적 외과적 절제 후 국소 재발은 직장암 환자의 최대 30%에서 보고된(11,12) 외과적으로 성공적인 치료 후에도 문제로 남아 있었습니다. 외과적 기술의 정제(6) 이후, 전 세계적으로 직장암의 국소 재발률은 10% 미만으로 감소했으며, 이는 현재 표준 치료법입니다(13). 크기 감소와 종양 가장자리 퇴축을 유도하여 직장의 암 없는 절제 여백을 확보하기 위한 수술 전 화학방사선요법 사용은 2004년 무작위 대조 시험에서 확립되었습니다(14). 하부 직장의 국소 진행성 암(T2기 림프절 침범 동반, T3기 및 T4기)에 대한 수술 전 화학방사선요법은 현재 직장암 환자의 표준 치료법입니다.

직장암에 대한 수술 전 화학방사선요법 사용은 종양의 부분적 또는 완전한 퇴축을 초래하는 것으로 밝혀졌습니다. 우리는 직장암 환자의 최대 58%에서 장기 화학방사선요법 후 직장암 퇴축을 보고했습니다(15). 수술 전 화학방사선요법에 의한 직장암의 완전 반응 관찰은 1998년 브라질의 한 연구팀에 의해 처음 제안되었습니다(16). 이 저자들은 수술 전 화학방사선요법(c-RT)을 받은 소수의 직장암 환자에서, 재발성 암에 대한 밀접하고 빈번한 관찰과 후속적인 수술적 절제로 치료하는 비수술적 "관찰 대기" 접근법을 채택하는 것이 안전해 보인다고 제안했습니다. 그들의 결론은 20년 이상 수술 전 c-RT 후 병리학적 완전 반응(p-CR)을 보인 직장암 환자에 대한 종단 연구에 기반한 것으로, 병리학적 완전 반응 후 수술적 개입을 받지 않은 환자와 완전한 병리학적 종양 반응 후 외과적 절제를 받은 환자 사이에 전체 생존율 차이가 없음을 보여주었습니다(16).

이 연구는 867명의 환자에 대한 체계적 문헌고찰(17)로 뒷받침되어, 선택된 직장암 환자, 특히 고령, 동반 질환으로 인한 사망 위험이 있는 환자, 수술 전 상담 후 수술을 원하지 않는 환자에 대한 현재 전 세계적으로 받아들여지는 "관찰 대기" 정책의 기초를 형성합니다. 우리는 이제 장기 수술 전 화학방사선요법(18)으로 치료받은 직장암 환자의 최대 25%가 병리학적 완전 반응을 달성할 것임을 알고 있습니다. 이는 신보조 치료 후 제거된 수술 표본에 생존 종양 세포가 없는 것으로 정의되며(19), 거의 완전한 반응이 6개월 관찰 기간 후 더 긴 대기 간격을 거쳐 완전 반응으로 발전하는 일시적인 반응이라는 외과적-방사선학적 합의입니다(20).

개요

스리랑카에서 대장암 발생률은 수년에 걸쳐 증가했습니다. 최대 60%의 환자가 직장암을 앓을 것입니다. 현재 직장암의 표준 치료법에는 5주간의 장기 화학방사선요법(25회 분할로 5040cGy), 10~12주 대기 기간, 최적의 수술 절제 선택(즉, 항문괄약근 보존 직장 절제 및 장의 연속성 회복 대 영구적 장루를 동반한 항문직장 복회음 절제)을 고려하기 일주일 전 종양 반응 재평가(디지털 직장 검사, 내시경 및 자기공명영상을 포함한 임상 평가)가 포함됩니다. 소수에서는 "관찰 대기" 비수술적 정책이 채택됩니다.

직장암 화학요법

2004년 이후, 화학요법은 림프절 침범이 있는 T2 종양, 직장 전체 두께와 주변 지방층(중간직장)을 침범한 T3 직장암, T4 종양에 대한 장기 신보조 화학방사선요법(14)의 일부로서 수술 전(신보조) 설정에서 중간 및 하부 직장암 치료에 사용되어 왔습니다. 현재 직장암의 벽 침범 평가, 즉 T기 평가에서 가장 신뢰할 수 있는 방법은 정확도 92%의 자기공명영상입니다(21). 5주간의 수술 전 화학방사선요법 일정의 첫 주와 마지막 주에 사용되는 화학요법의 주요 역할은 방사선요법에 대한 감작제 역할을 하는 것입니다(22).

5-플루오로우라실(5-FU)은 직장암 치료에 가장 빈번히 사용되는 화학요법제입니다. 활성 성분은 티미딜산 형성을 차단하여 DNA 합성을 방해하는 불소화 피리미딘입니다(23). 알려진 부작용은 용량 조정이 필요한 설사와 말초 신경병증입니다. 5-플루오로우라실이 직장암 화학요법의 주류를 이루지만, 최근 몇 년간 화학요법의 불완전한 효율과 상당한 부작용으로 인해 병용 화학요법 요법 사용이 확대되었습니다. 예를 들어, Margalit 등은 고령 환자가 병용 화학요법에 대처하는 데 어려움을 겪고 치료 중단 및 때로는 조기 치료 종료가 필요하다는 것을 보여주었습니다(24). 병용 요법은 5-플루오로우라실 또는 그 전구약물인 카페시타빈을 레바미솔 및 류코보린과 결합한 것을 기반으로 더 효과적인 것으로 입증되었습니다(25).

보조 화학방사선요법 지침에 따르면, 항문연에서 최대 10cm까지의 국소 진행성 중간 및 하부 직장암(T3-4, N0, M0 또는 임의의 T, N1-2, M0) 환자는 수술적 절제 전 선행 화학요법 및 방사선요법을 받아야 합니다. 수술 전 방사선요법과 플루오로우라실 화학요법의 병용은 국소 조절, 원격 전이 및 생존율을 향상시킵니다(16,17,18). 이 개선의 기초는 플루오로우라실의 방사선감작제로서의 활성으로 여겨집니다. 화학요법 및 방사선요법 완료 후 최대 10주까지 수술적 절제가 가능합니다.

국소 진행성 직장암에 대한 신보조 장기 화학방사선요법 후 전중간직장절제술에 대한 메타분석은 화학방사선요법 종료 후 최소 8주 대기 시 병리학적 완전 반응, 병기 하향 비율 증가, 수술적 이환율을 손상시키지 않으면서 재발 없는 생존율 향상을 가져온다고 결론지었습니다. 더 긴 간격에서 p CR에 대한 오즈비(OR)는 1.41(95% 신뢰구간[CI] 1.30-1.52; P < 0.001), 종양 병기 하향에 대한 OR은 1.18(95% CI 1.05-1.32; P = 0.004)이었습니다. p CR 증가율은 원격 전이 및 전체 재발률 감소로 이어졌지만 국소 재발률은 그렇지 않았습니다(26). 이는 병리학적 완전 반응 후 직장암의 국소 재발 위험이 완전 반응을 보인 환자가 조사된 직장의 수술적 절제를 받은 경우 10% 미만인 것에 비해 20%로 유지됨을 의미합니다(27).

개요 - 직장암 화학요법 전통적으로, 5-플루오로우라실 기반 화학요법은 림프절 양성 직장암, 즉 수술적 절제 및 조직병리학적 평가 후, 그리고 4기 전이성 직장암 치료에 사용되었습니다. 2004년 이후, 화학요법은 장기 조사 치료 중 직장암 감작을 돕고 직장암의 크기 및 병기 감소를 달성하기 위해 신보조 설정에서 사용되었습니다. 최근에는 총 신보조 요법이 표준 수술 전 화학방사선요법으로 치료된 직장암에 비해 더 많은 직장암이 완전 반응을 달성하는 징후를 보였습니다. TNT라는 용어는 수술적 절제 전 수술 전 조사 및 전신 화학요법을 시행하는 국소 진행성 직장암에 대한 여러 새로운 다중 모달 치료법을 지칭합니다. 현재, 이러한 전략은 조사 용량, 분할, 화학요법 옵션 및 순서에서 상당히 다양할 수 있으며 비표준화된 상태로 남아 있습니다. 그러나 모든 TNT 요법에서 공통적인 것은 표준 신보조 요법에서 사용되는 감작 용량의 화학요법과 반대로 조사 및 "완전한" 화학요법을 제공한다는 것입니다(28). TNT의 기본 원리는 표준 신보조 화학방사선요법에서의 감작 용량이 아닌 수술 중 전신 화학요법을 제공하는 것입니다. TNT의 현재 인지된 장점은 더 많은 환자가 화학요법을 완료할 것이고 표준 신보조 요법에 비해 직장암에서 병리학적 완전 반응을 달성할 가능성이 더 높다는 것입니다(29) - 이 접근법은 직장암의 국소 재발률을 약 35%에서 5%-10%로 감소시키고, 더 중요한 것은 전체 생존율을 크게 향상시킨 것으로 보입니다. 따라서 국소 재발은 이제 원격 전이에 비해 낮은 수준의 관심사로 보이며, 원격 전이는 현재 직장암 관련 사망의 주요 원인입니다.

아유르베다 치료 사용 근거:

직장암의 성공적인 치료는 진단, 정확한 병기 결정, 수술 가능성 향상 및 국소 재발 위험 감소를 위한 신보조 치료(적응증이 있는 경우)를 포함한 여러 단계로 구성됩니다. 그러나 대부분의 암 관련 사망은 암의 전이성 확산과 연결됩니다(29, 30). 전이성 질환을 가진 환자는 예후가 좋지 않으며, 이러한 환자에서 전이성 질환은 암 관련 사망의 90%를 차지합니다(31) 나머지 10%는 수술 및 기타 형태의 치료 합병증에서 발생합니다. 따라서 치료 표적으로서의 암 전이는 무시할 수 없습니다. 암을 성공적으로 치료하기 위해서는 전이 과정을 억제하고 원발성 종양 반응에 의존하지 않는 전략을 개발해야 합니다(30). 전이의 주요 원인을 차단하는 새로운 효과적인 약물 개발은 중요한 과제입니다. 기전적으로, 전이성 종양 세포는 유전적으로 불안정하며, 대부분의 암에서 단일 지배적 경로가 전이를 통제할 가능성은 낮습니다(32,33). 또한, 암 진단 전에 종양 세포가 원발성 종양을 떠나 미세전이를 확립한 정도는 일반적으로 인정되지만 잘 이해되지 않습니다(34). 수술 자체가 미래 전이성 질환 발전에 기여할 가능성이 있습니다. 수술 시점의 사건을 변경하여 미래 전이성 질환 위험을 줄이기 위해, 유방암 환자에서 종양 주위 국소 마취제 주사가 시도되었습니다. 국소 마취는 전압 개방 나트륨 채널을 차단하고 전이 촉진 경로 활성화를 방지합니다. 이는 무병 생존율 및 전체 생존율 향상으로 이어졌습니다(35). 전이성 질환을 성공적으로 치료하기 위해서는 새로운 치료 패러다임 개발이 필요합니다. 그러한 치료는 효과적일 뿐만 아니라 안전하고 부작용이 없어야 합니다. 고형 종양에서 아유르베다 치료의 효능을 주장하는 여러 보고가 있지만, 그러한 주장은 적절한 과학적 검증을 거치지 않았습니다. 역사적으로 아유르베다 치료의 중점은 예방적이었지만, 고형 종양에 대한 치료 효과에 대한 사례 보고가 있습니다. 또한, 발표된 증거 부족으로 인해 치료 측면에서 막다른 골목에 이른 사람들만이 아유르베다 치료에 의지합니다. 최근, 화학요법 및 면역요법을 받고 CEA가 2500nG/mL인 진행성 대장암 환자가 아유르베다 치료를 위해 의뢰되었습니다. 3주간의 치료 후 그의 CEA는 1200nG/mL로 떨어졌습니다. 불행히도, 그는 뎅기열에 걸려 사망했습니다(Kumar D, 개인 통신). 우리는 수술 및 화학방사선요법으로 성공적으로 치료된 후 3-12개월간 아유르베다 치료를 받은 25명의 고형 종양 환자에 대한 데이터를 수집했습니다. 이 환자들 중 누구도 전이성 질환을 발생하지 않았습니다(미공개 데이터). 또한, 이 환자들 중 누구도 아유르베다 치료에 대한 부작용을 보이지 않았습니다. 마찬가지로, 푸네(인도)의 아유르베다 종양학 연구소 그룹은 수술 후 화학요법 유무에 관계없이 아유르베다 약물로 치료받은 76명의 대장암 환자 결과를 분석했습니다. 아유르베다 치료의 부작용은 없었으며, 1-5년 범위의 추적 관찰 기간 동안 환자 중 누구도 원격 질환을 발생하지 않았습니다(미공개 데이터 - 요청 시 데이터 제공 가능).

진단 및 병기 결정 조사 후 수일 내에 시작되는 대장암의 신보조 수술 중 요법은 미세전이를 근절하고 전이성 질환 위험을 줄일 수 있는 독특한 치료 패러다임을 제공합니다. 가능한 경우 저렴한 개입을 사용하여 전 세계적으로 대장암 환자의 생존 결과를 개선할 긴요한 필요성이 남아 있습니다. 아유르베다 치료는 안전성이 좋으며, 아유르베다 약물을 이용한 수술 중 신보조 치료가 암 재발 위험을 줄이고 수술 가능한 직장암에서 생존율을 향상시키는 것으로 밝혀진다면, 이는 전 세계 수백만 대장암 환자의 치료를 크게 개선할 혁신적인 관찰이 될 것입니다.

아유르베다는 대장암을 세 가지 도샤(Vata, Pitta, Kapha)의 불균형과 연관시킵니다. 도샤는 체액입니다. 이러한 약제 중 일부는 이러한 도샤 균형을 맞추는 데 도움이 되어 종양 성장을 통제할 수 있다고 생각됩니다. 또한 항산화, 항염증 및 항균 특성을 나타냅니다. 장내 미생물 균형 유지에도 도움이 됩니다.

제안된 아유르베다 약제(분야 전문가와의 논의 후)는 Trishul입니다.

Trishul에는 다음 성분이 포함됩니다:

Kajjali, Loha bhasma, Tamra bhasma, Abhraka Bhasma, Swarna bhasma, Tankan, Vatsanabha, Tamra, Talisa patra, Trikatu, Dhatura beej, Chaturjatak, Bilva, Sanjkha bhasma, Karchura, Bhringaraja, Vidanga, Sunthi, Pippali, Haritaki, Vibitaki, Amalaki, Vacha, Guduchi, Shudha Bhallataka 및 Shudha Vatsnabha, 결합제.

이러한 성분은 고정 비율로 혼합되어 고대 인도 아유르베다 경전에 설명된 엄격한 아유르베다 제제에 따라 400mg 정제로 제조됩니다. 이러한 성분은 직장암에 대한 항암 효과, 약물 독성 회피, 화학- 및 방사선요법의 가능한 부작용 대응을 위해 신중하게 선택되었습니다.

치료 반응 평가

완전 임상 및 병리학적 반응:

두 치료군(아유르베다 및 위약)에서 완전 반응 수가 기록됩니다.

무병 생존율 전체 생존율

임상 및 내시경 -

1. 출혈 감소
2. 배변 빈도
3. 점액 배출
4. 디지털 평가 시 종양 이동성
5. 항문연에서 종양 하한 거리
6. 종양 크기 내시경 평가 6.1 - 종양 관련 사분면(신보조 치료 전 대 후) 6.2 - 종양 직경(신보조 치료 전 대 후)

종양 생검의 조직병리학적 반응 -

1. 수술 전 헤마톡실린 및 에오신 염색 - 종양 등급(1-고분화; 11-중등도 분화; 111 - 저분화)
2. 종양 퇴축 평가(섬유화 점수; 점액 풀; 종양 조직)

면역조직화학 -

Ki67 과발현 검출은 등급 111 종양보다 등급 1 및 11 대장암 종양에서 빈번한 발견입니다. 헤마톡실린 및 에오신으로 염색된 파라핀 블록의 MIB-1 항체 염색은 종양의 조직병리학적 유형 및 등급 재현성에 우수한 것으로 나타났습니다(36,37).

1. Ki67 종양 조직 증식 지수 화학방사선요법 전 대 후

혈청 바이오마커 -

1. 혈청 암배아성 항원(CEA) 수준 화학방사선요법 전 대 후.
2. 혈청 C-반응성 단백질(CRP) 화학방사선요법 전 대 후.

자기공명영상-

종양 특성- 화학방사선요법 전 대 후

1. 종양 크기
2. 측정된 항문연 및 치골직장근 고리에서 측정된 하단 가장자리 거리.
3. 종양 체적 분석.
4. 분열 흉터 징후(38; 아래 참조)

분열 흉터 징후(SSS) - 아래 그림 참조;

Santiago와 동료들이 수행한 후향적 연구에 따르면, 분열 흉터 징후는 재병기 자기공명(MR) 고해상도 T2 강조 영상(T2-WI)에서 보이는 단순한 형태학적 패턴으로, 민감도는 낮지만 직장암에서 신보조 요법 후 지속적 완전 반응자 식별에 매우 특이적입니다. 분열 흉터 징후는 종양 부위의 직장 내벽에 점막하층의 섬유화에 해당하는 저신호 영역과 직장 벽 바로 깊은 곳에 근육층을 나타내는 중간 신호 강도 층으로 구성됩니다. 근육층을 침범한 종양에서는 가장 바깥쪽에 저신호의 직장 주위 섬유화 층이 있을 수도 있습니다. 분열 흉터 징후는 고해상도 T2 강조 MR 영상에서 보이므로 표준 프로토콜 변경이 필요하지 않습니다. 첫 번째 재병기 골반 MR 영상(방사선요법 종료 후 평균: 9.1주)에서 분열 흉터 징후는 지속적 완전 반응을 보인 환자를 매우 높은 특이도(0.97) 및 양성 예측값(0.93-0.94)으로 식별했습니다. 분열 흉터 징후는 직장암에서 신보조 요법 후 "관찰 대기" 환자 선택을 개선할 잠재력이 있습니다(39).

임상적 관련성 진술: SSS는 신보조 후 완전 반응에 대해 높은 특이도를 나타냅니다. 이 MRI 소견은 직장암 치료 평가를 향상시키고 임상의와 환자가 즉각적인 수술보다 관찰 대기를 선택하도록 돕습니다. 이는 잠재적으로 비용 및 관련 이환율을 줄일 수 있습니다.

핵심 요점: 직장암 환자의 15%에서 50%는 신보조 화학방사선요법 후 완전 반응을 달성하여 관찰 대기 전략 적격자가 될 수 있습니다. 분열 흉터 징후는 완전 반응에 대해 높은 특이도를 가집니다. 이 영상 소견은 장기 보존 관리 후보자 선택에 가치가 있습니다.