VÝZKUM ANTI-NEOPLASTICKÉHO ÚČINKU PŘÍPRAVKU TRISHUL (ÁJURVÉDSKÝ PROSTŘEDEK) NA REGRESI NÁDORU U KARCINOMU REKTA – PILOTNÍ STUDIE

Úvod

Kolorektální karcinom je nyní třetím nejčastějším nádorem na světě a druhou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu (1). Na Srí Lance byl v roce 2008 kolorektální karcinom 7. nejčastějším nádorem (2); v roce 2021 se jeho výskyt zvýšil a stal se třetím nejčastěji se vyskytujícím nádorem na Srí Lance (3,4).

Rektum je nejčastějším místem výskytu nádoru a může se vyskytovat až u 60 procent srílanských pacientů s kolorektálním karcinomem (2). Léčba karcinomu rekta se v průběhu let vyvinula od kompletního odstranění rekta s nádorem a análního kanálu se svými svěrači vedoucího k trvalé kolostomii v 50. letech 20. století (5) až k zachování análního kanálu a análního svěračového komplexu umožňujícímu obnovu střevní kontinuity a vyhnutí se trvalé kolostomii od konce 90. let 20. století (6,7). Po chirurgické resekci karcinomu rekta přední nebo nízkou přední resekcí a obnově střevní kontinuity většina pacientů pociťovala poruchu kontinence a znečištění, které se zlepšovalo až po dobu 2 let (8). Menší podíl pacientů však zůstal s dlouhodobým znečištěním vyžadujícím použití ochranného oděvu, jako je vložka. Navzdory těmto nevýhodám byla pro pacienty z jižní Asie operace karcinomu rekta, která obnovila střevní kontinuitu a zabránila trvalé stomii, povzbuzující kvůli sociálním tabu, která byla a stále jsou spojena s trvalou kolostomií, a nákladům na stomické pomůcky (9,10).

Lokální recidiva karcinomu rekta po radikální chirurgické resekci zůstávala problémem po zdánlivě úspěšné chirurgické léčbě pacientů s karcinomem rekta, která byla hlášena až u 30 procent pacientů s karcinomem rekta (11,12). Po zdokonalení chirurgické techniky (6) se celosvětově snížily míry lokální recidivy karcinomu rekta na méně než 10 procent a nyní je to standard péče (13). Použití předoperační chemoradioterapie k indukci zmenšení velikosti a regrese nádorových okrajů, a tedy k dosažení okraje resekce rekta bez nádoru, bylo prokázáno v randomizované kontrolované studii v roce 2004 (14). Předoperační chemoradioterapie pro lokálně pokročilý karcinom dolního rekta (stadium T2 s postižením uzlin, stadium T3 a T4) je nyní standardem péče pro pacienty s karcinomem rekta.

Bylo zjištěno, že použití předoperační chemoradioterapie pro karcinom rekta vedlo k částečné nebo úplné regresi nádoru. Uvedli jsme regresi karcinomu rekta po dlouhodobé chemoradioterapii až u 58 procent našich pacientů s karcinomem rekta (15). Pozorování kompletní odpovědi karcinomu rekta na léčbu předoperační chemoradioterapií poprvé navrhla skupina v Brazílii v roce 1998 (16). Tito autoři navrhli, že u malého podílu pacientů s karcinomem rekta, kteří dostali předoperační chemoradioterapii (c-RT), se zdálo bezpečné přijmout neoperační přístup „pozorování a čekání“ s úzkým a častým sledováním recidivy nádoru, která byla následně léčena operační resekcí. Jejich závěr byl založen na longitudinální studii pacientů s karcinomem rekta, kteří vykazovali patologicky kompletní odpověď (p-CR) po předoperační c-RT po více než dvě desetiletí, která ukázala, že neexistuje rozdíl v celkovém přežití mezi těmi, kteří měli patologicky kompletní odpověď a bez chirurgického zákroku, oproti těm, kteří podstoupili chirurgickou resekci po kompletní patologické odpovědi nádoru (16).

Tato studie, podpořená systematickým přehledem 867 pacientů (17), tvoří základ pro současnou celosvětově přijímanou politiku „pozorování a čekání“ pro léčbu vybraných pacientů s karcinomem rekta, zejména u pacientů pokročilého věku, s rizikem úmrtí na přidružená onemocnění a u těch, kteří po předoperačním poradenství preferovali nepodstoupit chirurgický zákrok. Nyní víme, že až 25 % pacientů s karcinomem rekta léčených dlouhodobou předoperační chemoradioterapií (18) dosáhne patologicky kompletní odpovědi – definované jako absence životaschopných nádorových buněk v odstraněném chirurgickém vzorku po neoadjuvantní léčbě (19), a chirurgicko-radiologický konsenzus, že téměř kompletní odpověď je dočasná odpověď po 6měsíčním období pozorování následovaná vývojem kompletní odpovědi po delším čekacím intervalu (20).

Synopse

Výskyt kolorektálního karcinomu se na Srí Lance v průběhu let zvýšil. Až 60 procent pacientů bude mít karcinom rekta. Současná standardní léčba karcinomu rekta zahrnuje dlouhodobou chemoradioterapii po dobu 5 týdnů (5040 cGy v 25 frakcích) následovanou čekací dobou 10 až 12 týdnů, opakované hodnocení odpovědi nádoru (klinické hodnocení zahrnující digitální rektální vyšetření, endoskopii a magnetickou rezonanci) týden před zvážením optimální volby chirurgické resekce, tj. resekce rekta se zachováním análního svěrače a obnovení střevní kontinuity versus abdominoperineální resekce anorekta s trvalou kolostomií. U menšiny je přijata neoperační politika „pozorování a čekání“.

Chemoterapie pro karcinom rekta

Od roku 2004 se chemoterapie používala k léčbě středního a dolního rekta v předoperačním (neoadjuvantním) režimu jako součást dlouhodobé neoadjuvantní chemoradioterapie (14) pro nádory T2 s postižením lymfatických uzlin, karcinom rekta T3 postihující celou tloušťku rekta a jeho okolní tukový obal (mezorektum) a nádory T4. V současnosti je nejspolehlivějším hodnocením invaze stěny u karcinomu rekta, tj. hodnocení T-stadia, magnetická rezonance s přesností 92 % (21). Hlavní úlohou chemoterapie, která se používá v prvním a posledním týdnu 5týdenního předoperačního chemoradioterapeutického režimu, je sloužit jako senzibilizační činidlo pro radioterapii (22).

5-fluorouracil (5-FU) je nejčastěji používaným chemoterapeutickým činidlem při léčbě karcinomu rekta. Aktivní složkou je fluorovaný pyrimidin, který přerušuje syntézu DNA blokováním tvorby thymidilové kyseliny (23). Známými vedlejšími účinky jsou průjem vyžadující úpravu dávky a periferní neuropatie. Ačkoli 5-fluorouracil zůstává hlavní chemoterapií pro karcinom rekta, v posledních letech se použití kombinovaných chemoterapeutických režimů rozšířilo kvůli neúplné účinnosti chemoterapie a jejím významným vedlejším účinkům. Například Margalit et al ukázali, že starší pacienti měli potíže s vyrovnáním se s kombinovanou chemoterapií a vyžadovali přerušení léčby a někdy předčasné ukončení léčby (24). Kombinovaná terapie se ukázala jako účinnější a obvykle je založena na 5-fluorouracilu nebo jeho proléčivu kapecitabinu v kombinaci s levamizolem a leukovorinem (25).

Adjuvantní chemoradioterapie Na základě doporučení by pacienti s lokálně pokročilým karcinomem středního a dolního rekta, až do 10 cm od análního okraje (T3-4, N0, M0 nebo jakékoli T, N1-2, M0) měli dostávat předoperační chemoterapii a radioterapii před chirurgickou resekcí. Kombinace předoperační radioterapie a chemoterapie s fluorouracilem zlepšuje lokální kontrolu, vzdálené šíření a přežití (16,17,18). Základem tohoto zlepšení se předpokládá aktivita fluorouracilu jako radiosenzibilizátoru. Chirurgická resekce může být provedena až 10 týdnů po dokončení chemoterapie a radioterapie.

Metaanalýza neoadjuvantní dlouhodobé chemoradioterapie následované totální mezorektální excizí pro lokálně pokročilý karcinom rekta dospěla k závěru, že čekání minimálně 8 týdnů od konce chemoradioterapie do chirurgické excize zvýšilo patologicky kompletní odpověď, míry downstaging a zlepšilo přežití bez recidivy bez kompromitace chirurgické morbidity. Při delších intervalech byl poměr šancí (OR) pro p CR 1,41 (95% interval spolehlivosti [CI] 1,30-1,52; P < 0,001) a OR pro downstaging nádoru byl 1,18 (95% CI 1,05-1,32; P = 0,004). Zvýšená míra p CR se přenesla na snížené míry vzdálených metastáz a celkové recidivy, ale ne lokální recidivy (26). To znamená, že riziko lokální recidivy karcinomu rekta po patologicky kompletní odpovědi zůstalo na 20 % ve srovnání s méně než 10 %, pokud pacient s kompletní odpovědí podstoupil chirurgickou resekci ozářeného rekta. (27).

Synopse - Chemoterapie pro karcinom rekta Tradičně se chemoterapie založená na 5-fluorouracilu používala k léčbě uzlinově pozitivního karcinomu rekta, tj. po chirurgické resekci a histopatologickém hodnocení, a metastatického karcinomu rekta 4. stadia. Od roku 2004 se chemoterapie používala v neoadjuvantním režimu, aby pomohla senzibilizovat karcinom rekta během dlouhodobé radioterapie a dosáhla zmenšení velikosti a stadia karcinomu rekta. V poslední době celková neoadjuvantní terapie vykazovala známky většího počtu karcinomů rekta dosahujících kompletní odpovědi ve srovnání s karcinomem rekta léčeným standardní předoperační chemoradioterapií. Termín TNT odkazuje na řadu nových multimodálních léčebných postupů pro lokálně pokročilý karcinom rekta, které podávají předoperační radioterapii a systémovou chemoterapii před chirurgickou resekcí. V současnosti se tyto strategie mohou výrazně lišit v dávkách radioterapie, frakcionaci, možnostech chemoterapie a sekvencování a zůstávají nestandardizované. Avšak to, co je společné všem režimům TNT, je, že nabízejí radioterapii a „plnou“ chemoterapii na rozdíl od senzibilizačních dávek chemoterapie, jak se používá ve standardní neoadjuvantní terapii (28). Základním principem TNT je poskytnout systémovou peroperační chemoterapii spíše než senzibilizační dávku jako ve standardní neoadjuvantní chemoradioterapii. Současné vnímané výhody TNT jsou, že větší počet pacientů dokončí svou chemoterapii a že existuje větší pravděpodobnost dosažení patologicky kompletní odpovědi u karcinomu rekta ve srovnání se standardní neoadjuvantní terapií (29) – tento přístup zdánlivě snížil lokální recidivu karcinomu rekta z přibližně 35 % na 5 %–10 % a, což je důležitější, významně zlepšil celkové přežití. Lokální recidiva se tedy nyní zdá být problémem nízké úrovně ve srovnání se vzdálenými metastázami, které jsou nyní hlavní příčinou úmrtí souvisejících s karcinomem rekta.

Odůvodnění použití ájurvédské léčby:

Úspěšná léčba karcinomu rekta se skládá z několika fází včetně diagnózy, přesného stagingu, neoadjuvantní léčby (pokud je indikována) ke zlepšení operability a snížení rizika lokální recidivy. Avšak většina úmrtí souvisejících s rakovinou je spojena s metastatickým šířením nádoru (29, 30). Pacienti s metastatickým onemocněním mají špatnou prognózu a u takových pacientů metastatické onemocnění představuje 90 % úmrtí souvisejících s rakovinou (31). Zbývajících 10 % vznikne z komplikací chirurgie a dalších forem léčby. Proto nelze ignorovat metastázy rakoviny jako cíl terapie. Abychom úspěšně léčili rakovinu, musíme inhibovat metastatické procesy a vyvíjet strategie, které se nespoléhají na odpovědi primárního nádoru (30). Vývoj nových účinných léků, které přerušují primární příčiny metastáz, je důležitou výzvou. Mechanisticky jsou metastatické nádorové buňky geneticky nestabilní a u většiny nádorů pravděpodobně žádná jediná dominantní dráha nebude kontrolovat metastázy (32,33). Také rozsah, do kterého nádorové buňky opustily primární nádor a vytvořily mikrometastázy před diagnózou rakoviny, je obecně uznáván, ale špatně pochopen (34). Je pravděpodobné, že samotná chirurgie může mít přispívající roli v budoucím vývoji metastatického onemocnění. Aby se změnily události v době chirurgického zákroku a tím se snížilo riziko budoucího metastatického onemocnění, byly u pacientů s karcinomem prsu vyzkoušeny peritumorální injekce lokálních anestetik. Lokální anestetikum blokuje napěťově řízené sodíkové kanály a zabraňuje aktivaci prometastatických drah. To vedlo ke zlepšení přežití bez onemocnění i celkového přežití (35). K úspěšné léčbě metastatického onemocnění je třeba vyvinout nové léčebné paradigmaty. Jakákoli taková léčba musí být nejen účinná, ale také bezpečná a bez vedlejších účinků. Existuje několik zpráv tvrdících účinnost ájurvédské léčby u solidních nádorů, ale taková tvrzení nebyla podrobena řádnému vědeckému zkoumání. Historicky bylo zaměření ájurvédské léčby preventivní, ale existují anekdotické zprávy o terapeutickém účinku na solidní nádory. Také kvůli nedostatku publikovaných důkazů se k ájurvédské léčbě uchýlí pouze ti, kteří dosáhli konce možností léčby. Nedávno byl pacient s pokročilým kolorektálním karcinomem, který měl chemoterapii a imunoterapii a CEA 2500 nG/mL, odeslán na ájurvédskou léčbu. Po 3 týdnech léčby jeho CEA kleslo na 1200 nG/mL. Bohužel onemocněl horečkou dengue a v důsledku toho zemřel (Kumar D, osobní sdělení). Shromáždili jsme data o 25 pacientech se solidními nádory, kteří byli léčeni ájurvédskou léčbou po dobu 3–12 měsíců po úspěšné léčbě chirurgií a chemoradioterapií. Žádný z těchto pacientů nevyvinul metastatické onemocnění (nepublikovaná data). Také žádný z těchto pacientů nevyvinul vedlejší účinky v reakci na ájurvédskou léčbu. Podobně skupina v Pune (Indie) v ájurvédském onkologickém institutu analyzovala výsledky 76 pacientů s kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni ájurvédskými léky po chirurgickém zákroku s chemoterapií nebo bez ní. Nebyl pozorován žádný nepříznivý účinek ájurvédské léčby a žádný z pacientů nevyvinul vzdálené onemocnění během sledování v rozmezí 1–5 let (nepublikovaná data – data budou k dispozici na vyžádání).

Neoadjuvantní perioperační terapie u kolorektálního karcinomu zahájená během dnů od diagnostických a stagingových vyšetření poskytuje jedinečné léčebné paradigma, které by mohlo potenciálně eradikovat mikrometastázy a snížit riziko metastatického onemocnění. Stále naléhavě potřebujeme zlepšit výsledky přežití u pacientů s kolorektálním karcinomem celosvětově pomocí dostupných intervencí, kde je to možné. Ájurvédská léčba má dobrý bezpečnostní profil a pokud by se zjistilo, že perineoadjuvantní léčba ájurvédskými léky snižuje riziko recidivy rakoviny a zlepšuje přežití u operabilního karcinomu rekta, bylo by to pozorování měnící praxi, které by významně zlepšilo péči o miliony pacientů s kolorektálním karcinomem po celém světě.

Ájurvéda spojuje kolorektální karcinom s nerovnováhou tří dóš (Váta, Pitta a Kapha). Dóši jsou humorální principy. Některé z těchto látek se předpokládá, že pomáhají vyvažovat tyto dóši, což může kontrolovat růst nádoru. Také vykazují antioxidační, protizánětlivé a antimikrobiální vlastnosti. Také pomáhají udržovat rovnováhu střevní mikrobioty.

Navrhovaná ájurvédská látka (po diskusích s odborníky v oboru) je Trishul.

Trishul obsahuje následující složky:

Kajjali, Loha bhasma, Tamra bhasma, Abhraka Bhasma, Swarna bhasma, Tankan, Vatsanabha, Tamra, Talisa patra, Trikatu, Dhatura beej, Chaturjatak, Bilva, Sanjkha bhasma, Karchura, Bhringaraja, Vidanga, Sunthi, Pippali, Haritaki, Vibitaki, Amalaki, Vacha, Guduchi, Shudha Bhallataka a Shudha Vatsnabha, pojivo.

Tyto složky budou smíchány v pevných poměrech a vyrobeny do 400mg tablet podle přísných ájurvédských formulací popsaných ve staroindických klasikách o Ájurvédě. Tyto složky byly pečlivě vybrány, aby měly protinádorový účinek na karcinomy rekta, aby se zabránilo jakékoli léčebné toxicitě a aby se vyrovnaly pravděpodobné vedlejší účinky chemoterapie a radioterapie.

Hodnocení odpovědi na léčbu

Kompletní klinická a patologická odpověď:

Počet kompletních odpovědí v obou léčebných skupinách (ájurvédská a placebová) bude zaznamenán.

Přežití bez onemocnění Celkové přežití

Klinické a endoskopické –

1. Snižování krvácení
2. Frekvence stolice
3. Průchod hlenu
4. Pohyblivost nádoru při digitálním vyšetření
5. Vzdálenost dolního okraje nádoru od análního okraje
6. Endoskopické hodnocení velikosti nádoru 6.1 – Kvadranty postižené nádorem (před vs po neoadjuvantní terapii) 6.2 – Průměr nádoru (před vs po neoadjuvantní terapii)

Histopatologická odpověď v biopsii nádoru –

1. Předoperační barvení hematoxylinem a eosinem – Stupeň nádoru (1 – dobře diferencovaný; 11 – středně diferencovaný; 111 – špatně diferencovaný)
2. Hodnocení regrese nádoru (skóre fibrózy; bazény hlenu; nádorová tkáň)

Imunohistochemie –

Detekce nadměrné exprese Ki67 je častým nálezem u kolorektálních nádorů stupně 1 a 11 více než u nádorů stupně 111. Barvení parafínových bloků protilátkou MIB-1 obarvených hematoxylinem a eosinem se ukázalo jako výborné pro reprodukovatelnost histopatologického typu a stupně nádoru (36,37).

1. Proliferační index nádorové tkáně Ki67 před vs. po chemoradioterapii

Sérové biomarkery –

1. Hladina sérového karcinoembryonálního antigenu (CEA) před vs po chemoradioterapii.
2. Sérový C-reaktivní protein (CRP) před vs po chemoradioterapii.

Magnetická rezonance –

Charakteristiky nádoru – před vs po chemoradioterapii

1. Velikost nádoru
2. Vzdálenost změřeného dolního okraje od změřeného análního okraje a puborektálního svalového závěsu.
3. Objemová analýza nádoru.
4. Známka rozdělené jizvy (38; viz níže)

Známka rozdělené jizvy (SSS) – Odkazujte na obrázek níže;

Retrospektivní studie provedená Santiagem a kolegy zjistila, že známka rozdělené jizvy je jednoduchý morfologický vzor viditelný na restagingové magnetické rezonanci (MR) s vysokým rozlišením T2-váženého zobrazení (T2-WI), který, ačkoli není citlivý, je velmi specifický pro identifikaci trvalých kompletních respondentů po neoadjuvantní terapii u karcinomu rekta. Známka rozdělené jizvy se skládá z oblasti nízkého signálu na vnitřní stěně rekta v místě nádoru, odpovídající fibróze submukózy, s vrstvou střední intenzity signálu, představující muscularis propria, bezprostředně hlouběji ve stěně rekta. U nádorů, které prorazily muscularis propria, může být také nejvzdálenější vrstva nízkosignální perirektální fibrózy. Protože je známka rozdělené jizvy viditelná na MR zobrazení s vysokým rozlišením T2-váženého, nevyžaduje žádné změny standardního protokolu. Při prvním restagingovém pánevním MR zobrazení (průměrně: 9,1 týdnů po ukončení radioterapie) identifikovala známka rozdělené jizvy pacienty, kteří udržovali kompletní odpověď s velmi vysokou specificitou (0,97) a pozitivní prediktivní hodnotou (0,93–0,94). Známka rozdělené jizvy má potenciál zlepšit výběr pacientů pro „pozorování a čekání“ po neoadjuvantní terapii u karcinomu rekta (39).

Klinická relevance: SSS vykazuje vysokou specificitu pro kompletní odpověď po neoadjuvantní terapii. Tento nález na MRI zlepšuje hodnocení léčby karcinomu rekta a pomáhá klinikům a pacientům při volbě pozorování a čekání oproti okamžité chirurgii, což může potenciálně snížit náklady a související morbiditu.

Klíčové body: 15 % až 50 % pacientů s karcinomem rekta dosáhne kompletní odpovědi po neoadjuvantní chemoradioterapii a může být způsobilých pro strategii pozorování a čekání. Známka rozdělené jizvy má vysokou specificitu pro kompletní odpověď. Tento zobrazovací nález je cenný pro výběr kandidátů pro orgán šetřící management.