BADANIE ANTYNEOPLASTYCZNEGO DZIAŁANIA TRISHUL (PREPARATU AYURWEDYJSKIEGO) NA REGRESJĘ GUZA RAKA ODBYTNICY - BADANIE PILOTAŻOWE

Wstęp

Rak jelita grubego jest obecnie trzecim najczęstszym nowotworem na świecie i drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka (1). Na Sri Lance w 2008 roku rak jelita grubego był siódmym najczęstszym nowotworem (2); w 2021 roku rak jelita grubego awansował, stając się trzecim najczęściej występującym nowotworem na Sri Lance (3,4).

Odbytnica jest najczęstszym miejscem występowania raka i może być stwierdzana u nawet 60% lankijskich pacjentów z rakiem jelita grubego (2). Leczenie raka odbytnicy ewoluowało na przestrzeni lat od całkowitego usunięcia odbytnicy z guzem oraz kanału odbytu wraz z jego zwieraczami, prowadzącego do stałej kolostomii w latach 50. XX wieku (5), do zachowania kanału odbytu i kompleksu zwieraczy odbytu, umożliwiającego przywrócenie ciągłości jelitowej i uniknięcie stałej kolostomii od końca lat 90. XX wieku (6,7). Po chirurgicznej resekcji raka odbytnicy metodą przednią lub niską przednią oraz przywróceniu ciągłości jelitowej większość pacjentów doświadczała upośledzonej kontynencji i zabrudzeń, których poprawa zajmowała do 2 lat (8). Mniejsza część pacjentów pozostawała jednak z długotrwałymi zabrudzeniami wymagającymi użycia środka ochronnego, takiego jak wkładka. Pomimo tych wad, dla pacjentów z Azji Południowej operacja raka odbytnicy przywracająca ciągłość jelitową i unikająca stałej stomii była zachęcająca ze względu na tabu społeczne, które były i nadal są związane z trwałą kolostomią, oraz koszt sprzętu stomijnego (9,10).

Miejscowa wznowa raka odbytnicy po radykalnej resekcji chirurgicznej pozostawała problemem po pozornie skutecznym chirurgicznym leczeniu pacjentów z rakiem odbytnicy, zgłaszanym u nawet 30% pacjentów z rakiem odbytnicy (11,12). Po udoskonaleniu techniki chirurgicznej (6) globalnie wskaźniki miejscowej wznowy raka odbytnicy spadły do mniej niż 10% i jest to obecnie standard opieki (13). Zastosowanie przedoperacyjnej chemioradioterapii w celu wywołania zmniejszenia rozmiaru i regresji marginesu guza, a tym samym uzyskania wolnego od raka marginesu resekcji odbytnicy, zostało ustalone w randomizowanym badaniu kontrolowanym w 2004 roku (14). Przedoperacyjna chemioradioterapia w przypadku miejscowo zaawansowanego raka dolnej odbytnicy (stadium T2 z zajęciem węzłów chłonnych, stadium T3 i T4) jest obecnie standardem opieki dla pacjentów z rakiem odbytnicy.

Stwierdzono, że zastosowanie przedoperacyjnej chemioradioterapii w raku odbytnicy prowadzi do częściowej lub całkowitej regresji guza. Zgłosiliśmy regresję raka odbytnicy po długotrwałej chemioradioterapii u nawet 58% naszych pacjentów z rakiem odbytnicy (15). Obserwację całkowitej odpowiedzi raka odbytnicy na leczenie przedoperacyjną chemioradioterapią po raz pierwszy zaproponowała grupa z Brazylii w 1998 roku (16). Autorzy ci zasugerowali, że u niewielkiej części pacjentów z rakiem odbytnicy, którzy otrzymali przedoperacyjną chemioradioterapię (c-RT), wydaje się bezpieczne przyjęcie nieoperacyjnej strategii „obserwuj i czekaj” z bliską i częstą obserwacją pod kątem nawrotu raka, który następnie był leczony resekcją operacyjną. Ich wniosek opierał się na badaniu podłużnym pacjentów z rakiem odbytnicy, którzy wykazywali patologicznie całkowitą odpowiedź (p-CR) po przedoperacyjnej c-RT przez ponad dwie dekady, które wykazało, że nie ma różnicy w całkowitym przeżyciu między tymi, którzy mieli patologicznie całkowitą odpowiedź i nie poddali się interwencji chirurgicznej, a tymi, którzy przeszli resekcję chirurgiczną po całkowitej patologicznej odpowiedzi guza (16).

To badanie, wsparte przeglądem systematycznym 867 pacjentów (17), stanowi podstawę obecnej globalnie akceptowanej strategii „obserwuj i czekaj” w leczeniu wybranych pacjentów z rakiem odbytnicy, zwłaszcza w podeszłym wieku, z ryzykiem śmiertelności z powodu chorób współistniejących oraz u tych, którzy po poradnictwie przedoperacyjnym woleli nie poddawać się operacji. Wiemy teraz, że nawet 25% pacjentów z rakiem odbytnicy leczonych długotrwałą przedoperacyjną chemioradioterapią (18) osiągnie patologicznie całkowitą odpowiedź – zdefiniowaną jako brak żywotnych komórek nowotworowych w usuniętym preparacie chirurgicznym po leczeniu neoadiuwantowym (19) oraz konsensus chirurgiczno-radiologiczny, że niemal całkowita odpowiedź jest tymczasową odpowiedzią w 6-miesięcznym okresie obserwacji, po której następuje ewolucja w kierunku całkowitej odpowiedzi po dłuższym okresie oczekiwania (20).

Streszczenie

Częstość występowania raka jelita grubego wzrosła na Sri Lance na przestrzeni lat. Nawet 60% pacjentów będzie miało raka odbytnicy. Obecne standardowe leczenie raka odbytnicy obejmuje długotrwałą chemioradioterapię przez 5 tygodni (5040 cGy w 25 frakcjach), po której następuje okres oczekiwania 10 do 12 tygodni, ponowna ocena odpowiedzi guza (ocena kliniczna obejmująca badanie per rectum, endoskopię i rezonans magnetyczny) na tydzień przed rozważeniem optymalnego wyboru resekcji chirurgicznej, tj. oszczędzającej zwieracz odbytu resekcji odbytnicy i przywrócenia ciągłości jelitowej versus brzuszno-kroczowej resekcji odbytnicy z trwałą kolostomią. U mniejszości stosuje się nieoperacyjną strategię „obserwuj i czekaj”.

Chemioterapia w raku odbytnicy

Od 2004 roku chemioterapię stosowano w leczeniu raka środkowej i dolnej odbytnicy w ustawieniu przedoperacyjnym (neoadiuwantowym) jako część długotrwałej neoadiuwantowej chemioradioterapii (14) w przypadku guzów T2 z zajęciem węzłów chłonnych, raka odbytnicy T3 obejmującego całą grubość ściany odbytnicy i otaczającą ją powięź (krezka odbytnicy) oraz guzów T4. Obecnie najbardziej wiarygodną oceną nacieku ściany w raku odbytnicy, tj. oceną stopnia T, jest rezonans magnetyczny z dokładnością 92% (21). Główną rolą chemioterapii, stosowanej w pierwszym i ostatnim tygodniu 5-tygodniowego przedoperacyjnego schematu chemioradioterapii, jest działanie jako czynnik uwrażliwiający na radioterapię (22).

5-Fluorouracyl (5-FU) jest najczęściej stosowanym lekiem chemioterapeutycznym w leczeniu raka odbytnicy. Składnik aktywny to fluorowana pirymidyna, która przerywa syntezę DNA poprzez blokowanie tworzenia kwasu tymidynowego (23). Znane działania niepożądane to biegunka wymagająca dostosowania dawki oraz neuropatia obwodowa. Chociaż 5-fluorouracyl pozostaje podstawą chemioterapii raka odbytnicy, w ostatnich latach zastosowanie skojarzonych schematów chemioterapii rozszerzyło się z powodu niepełnej skuteczności chemioterapii i jej znacznych działań niepożądanych. Na przykład Margalit i in. wykazali, że pacjenci w podeszłym wieku mieli trudności z tolerowaniem skojarzonej chemioterapii i wymagali przerw w leczeniu, a czasami przedwczesnego zakończenia leczenia (24). Terapia skojarzona okazała się bardziej skuteczna i zazwyczaj opiera się na 5-fluorouracylu lub jego proleku kapecytabinie w połączeniu z lewamizolem i leukoworyną (25).

Uzupełniająca chemioradioterapia Zgodnie z wytycznymi pacjenci z miejscowo zaawansowanym rakiem środkowej i dolnej odbytnicy, do 10 cm od brzegu odbytu (T3-4, N0, M0 lub dowolne T, N1-2, M0) powinni otrzymać wstępną chemioterapię i radioterapię przed resekcją chirurgiczną. Połączenie przedoperacyjnej radioterapii i chemioterapii z fluorouracylem poprawia kontrolę miejscową, rozsiew odległy i przeżycie (16,17,18). Podstawą tej poprawy jest uważana aktywność fluorouracylu jako radiosensytyzatora. Resekcję chirurgiczną można przeprowadzić do 10 tygodni po zakończeniu chemioterapii i radioterapii.

Metaanaliza neoadiuwantowej długotrwałej chemioradioterapii, a następnie całkowitej mezorektalnej wycięcia w miejscowo zaawansowanym raku odbytnicy wykazała, że oczekiwanie co najmniej 8 tygodni od końca chemioradioterapii do wycięcia chirurgicznego zwiększało patologicznie całkowitą odpowiedź, wskaźniki obniżenia stadium i poprawiało przeżycie wolne od nawrotu bez zwiększania śmiertelności chirurgicznej. Przy dłuższych odstępach iloraz szans (OR) dla p CR wynosił 1,41 (95% przedział ufności [CI] 1,30-1,52; P < 0,001), a OR dla obniżenia stadium guza wynosił 1,18 (95% CI 1,05-1,32; P = 0,004). Zwiększony wskaźnik p CR przekładał się na zmniejszone wskaźniki przerzutów odległych i całkowitej wznowy, ale nie wznowy miejscowej (26). Oznacza to, że ryzyko miejscowej wznowy raka odbytnicy po patologicznie całkowitej odpowiedzi pozostawało na poziomie 20% w porównaniu z mniej niż 10%, jeśli pacjent z całkowitą odpowiedzią przeszedł chirurgiczną resekcję napromienianej odbytnicy. (27).

Streszczenie - Chemioterapia w raku odbytnicy Tradycyjnie chemioterapię opartą na 5-fluorouracylu stosowano w leczeniu raka odbytnicy z dodatnimi węzłami chłonnymi, tj. po resekcji chirurgicznej i ocenie histopatologicznej oraz w stadium 4 z przerzutowym rakiem odbytnicy. Od 2004 roku chemioterapię stosowano w ustawieniu neoadiuwantowym, aby pomóc uwrażliwić raka odbytnicy podczas długotrwałej radioterapii i osiągnąć zmniejszenie rozmiaru i stadium raka odbytnicy. Ostatnio całkowita terapia neoadiuwantowa wykazała oznaki większej liczby raków odbytnicy osiągających całkowitą odpowiedź w porównaniu z rakiem odbytnicy leczonym standardową przedoperacyjną chemio-RT. Termin TNT odnosi się do szeregu nowych wielomodalnych metod leczenia miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy, które podają przedoperacyjne napromienianie i chemioterapię systemową przed resekcją chirurgiczną. Obecnie te strategie mogą znacznie różnić się dawkami napromieniania, frakcjonowaniem, opcjami chemioterapii i sekwencjonowaniem oraz pozostają niestandaryzowane. Jednak to, co jest wspólne dla wszystkich schematów TNT, to oferowanie napromieniania i „pełnej” chemioterapii w przeciwieństwie do dawek uwrażliwiających chemioterapii, jak w standardowej terapii neoadiuwantowej (28). Zasadniczą zasadą TNT jest zapewnienie systemowej chemioterapii okołooperacyjnej, a nie dawki uwrażliwiającej, jak w standardowej neoadiuwantowej chemioradioterapii. Obecnie postrzegane zalety TNT to, że większa liczba pacjentów ukończy chemioterapię oraz że istnieje większe prawdopodobieństwo osiągnięcia patologicznie całkowitej odpowiedzi w raku odbytnicy w porównaniu ze standardową terapią neoadiuwantową (29) – to podejście wydawało się zmniejszać miejscową wznowę raka odbytnicy z około 35% do 5%-10% i, co ważniejsze, znacząco poprawiało całkowite przeżycie. Zatem miejscowa wznowa wydaje się obecnie mało istotna w porównaniu z przerzutami odległymi, które są obecnie główną przyczyną zgonów związanych z rakiem odbytnicy.

Uzasadnienie stosowania leczenia ajurwedyjskiego:

Skuteczne leczenie raka odbytnicy składa się z kilku etapów, w tym diagnozy, dokładnego określenia stadium, leczenia neoadiuwantowego (jeśli wskazane) w celu poprawy operacyjności i zmniejszenia ryzyka miejscowej wznowy. Jednak większość zgonów związanych z rakiem jest związana z przerzutowym rozprzestrzenianiem się raka (29, 30). Pacjenci z chorobą przerzutową mają złe rokowanie, a u takich pacjentów choroba przerzutowa odpowiada za 90% zgonów związanych z rakiem (31). Pozostałe 10% będzie wynikać z powikłań chirurgicznych i innych form leczenia. Dlatego przerzuty raka jako cel terapii nie mogą być ignorowane. Aby skutecznie leczyć raki, musimy hamować procesy przerzutowe i rozwijać strategie, które nie polegają na odpowiedziach guza pierwotnego (30). Opracowanie nowych skutecznych leków, które przerywają główne przyczyny przerzutów, jest ważnym wyzwaniem. Mechanistycznie, przerzutowe komórki nowotworowe są genetycznie niestabilne i w większości nowotworów prawdopodobnie żadna pojedyncza dominująca ścieżka nie kontroluje przerzutów (32,33). Ponadto, stopień, w jakim komórki nowotworowe opuściły guz pierwotny i utworzyły mikrometastazy przed diagnozą raka, jest powszechnie uznawany, ale słabo zrozumiany (34). Prawdopodobne jest, że sama operacja może mieć udział w przyszłym rozwoju choroby przerzutowej. Aby zmienić zdarzenia w czasie operacji i tym samym zmniejszyć ryzyko przyszłej choroby przerzutowej, próbowano okołoguzowych wstrzyknięć środka znieczulenia miejscowego u pacjentek z rakiem piersi. Znieczulenie miejscowe blokuje napięciowo-zależne kanały sodowe i zapobiega aktywacji ścieżek prometastatycznych. Doprowadziło to do poprawy przeżycia wolnego od choroby oraz całkowitego przeżycia (35). Aby skutecznie leczyć chorobę przerzutową, konieczne jest opracowanie nowych paradygmatów leczenia. Każde takie leczenie musi być nie tylko skuteczne, ale także bezpieczne i pozbawione skutków ubocznych. Istnieje kilka doniesień twierdzących o skuteczności leczenia ajurwedyjskiego w guzach litych, ale takie twierdzenia nie zostały poddane właściwej naukowej weryfikacji. Historycznie głównym celem leczenia ajurwedyjskiego była profilaktyka, ale istnieją anegdotyczne doniesienia o efektach terapeutycznych na guzy lite. Również z powodu braku opublikowanych dowodów, tylko ci, którzy dotarli do końca drogi pod względem leczenia, uciekają się do leczenia ajurwedyjskiego. Niedawno pacjent z zaawansowanym rakiem jelita grubego, który przeszedł chemioterapię i immunoterapię, i miał CEA 2500 nG/mL, został skierowany na leczenie ajurwedyjskie. Po 3 tygodniach leczenia jego CEA spadło do 1200 nG/mL. Niestety, zaraził się gorączką denga i zmarł w wyniku (Kumar D, osobista komunikacja). Zebraliśmy dane na temat 25 pacjentów z guzami litymi, którzy byli leczeni leczeniem ajurwedyjskim przez 3-12 miesięcy po skutecznym leczeniu chirurgicznym i chemioradioterapii. Żaden z tych pacjentów nie rozwinął choroby przerzutowej (niepublikowane dane). Również żaden z tych pacjentów nie rozwinął skutków ubocznych w odpowiedzi na leczenie ajurwedyjskie. Podobnie grupa w Pune (Indie), w ajurwedyjskim instytucie onkologii, przeanalizowała wyniki 76 pacjentów z rakiem jelita grubego, którzy byli leczeni medycyną ajurwedyjską po operacji z chemioterapią lub bez. Nie było niekorzystnego wpływu leczenia ajurwedyjskiego i żaden z pacjentów nie rozwinął choroby odległej podczas obserwacji trwającej od 1 do 5 lat (niepublikowane dane - dane będą udostępniane na żądanie).

Neoadiuwantowa terapia okołooperacyjna w raku jelita grubego rozpoczęta w ciągu kilku dni od badań diagnostycznych i określania stadium zapewnia unikalny paradygmat leczenia, który może potencjalnie wyeliminować mikrometastazy i zmniejszyć ryzyko choroby przerzutowej. Nadal istnieje pilna potrzeba poprawy wyników przeżycia u pacjentów z rakiem jelita grubego na całym świecie przy użyciu, tam gdzie to możliwe, przystępnych cenowo interwencji. Leczenie ajurwedyjskie ma dobry profil bezpieczeństwa, a jeśli okaże się, że około-neoadiuwantowe leczenie medycyną ajurwedyjską zmniejsza ryzyko nawrotu raka i poprawia przeżycie w operacyjnym raku odbytnicy, będzie to obserwacja zmieniająca praktykę, która znacząco poprawi opiekę dla milionów pacjentów z rakiem jelita grubego na całym świecie.

Ajurweda kojarzy raka jelita grubego z zaburzeniami równowagi trzech dosz (Vata, Pitta i Kapha). Dosze to humory. Uważa się, że niektóre z tych środków pomagają w równoważeniu tych dosz, co może kontrolować wzrost guza. Wykazują również właściwości przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwdrobnoustrojowe. Pomagają również w utrzymaniu równowagi mikrobioty jelitowej.

Proponowany środek ajurwedyjski (po dyskusjach z ekspertami w tej dziedzinie) to Trishul.

Trishul zawiera następujące składniki:

Kajjali, Loha bhasma, Tamra bhasma, Abhraka Bhasma, Swarna bhasma, Tankan, Vatsanabha, Tamra, Talisa patra, Trikatu, Dhatura beej, Chaturjatak, Bilva, Sanjkha bhasma, Karchura, Bhringaraja, Vidanga, Sunthi, Pippali, Haritaki, Vibitaki, Amalaki, Vacha, Guduchi, Shudha Bhallataka i Shudha Vatsnabha, Substancja wiążąca.

Składniki te będą mieszane w stałych proporcjach i formowane w tabletki 400 mg, zgodnie ze ścisłymi formułami ajurwedyjskimi opisanymi w starożytnych indyjskich klasykach o Ajurwedzie. Składniki te zostały starannie dobrane, aby mieć działanie przeciwnowotworowe na raki odbytnicy, uniknąć jakiejkolwiek toksyczności leczniczej i przeciwdziałać prawdopodobnym skutkom ubocznym chemio- i radioterapii.

Ocena odpowiedzi na leczenie

Całkowita odpowiedź kliniczna i patologiczna:

Liczba całkowitych odpowiedzi w obu grupach leczenia (ajurwedyjskiej i placebo) będzie rejestrowana.

Przeżycie wolne od choroby Całkowite przeżycie

Kliniczna i endoskopowa -

1. Zmniejszenie krwawienia
2. Częstotliwość wypróżnień
3. Wydzielanie śluzu
4. Ruchomość guza w ocenie palpacyjnej
5. Odległość dolnej granicy guza od brzegu odbytu
6. Ocena endoskopowa wielkości guza 6.1 - Zajęte przez guz kwadranty (przed vs po terapii neoadiuwantowej) 6.2 - Średnica guza (przed vs po terapii neoadiuwantowej)

Odpowiedź histopatologiczna w biopsji guza -

1. Barwienie hematoksyliną i eozyną przed operacją - Stopień zróżnicowania guza (1 - dobrze zróżnicowany; 11 - umiarkowanie zróżnicowany; 111 - słabo zróżnicowany)
2. Ocena regresji guza (wynik włóknienia; zbiorniki śluzu; tkanka guza)

Immunohistochemia -

Wykrycie nadekspresji Ki67 jest częstym stwierdzeniem w raku jelita grubego stopnia 1 i 11, bardziej niż w guzach stopnia 111. Barwienie przeciwciałem MIB-1 bloków parafinowych barwionych hematoksyliną i eozyną okazało się doskonałe dla odtwarzalności typu histopatologicznego i stopnia guza (36,37).

1. Indeks proliferacji tkanki guza Ki67 przed vs. po chemioradioterapii

Biomarkery surowicy -

1. Poziom antygenu rakowo-płodowego (CEA) w surowicy przed vs po chemioradioterapii.
2. Białko C-reaktywne (CRP) w surowicy przed vs po chemioradioterapii.

Rezonans magnetyczny-

Cechy guza- przed vs po chemioradioterapii

1. Wielkość guza
2. Odległość zmierzonego dolnego marginesu od zmierzonego brzegu odbytu i mięśnia łonowo-odbytniczego.
3. Analiza objętościowa guza.
4. Objaw podzielonej blizny (38; patrz poniżej)

Objaw podzielonej blizny (SSS) - Proszę odnieść się do rysunku poniżej;

Retrospektywne badanie przeprowadzone przez Santiago i współpracowników wykazało, że objaw podzielonej blizny był prostym wzorem morfologicznym widocznym na wysokorozdzielczym obrazowaniu T2-zależnym (T2-WI) w rezonansie magnetycznym (MR) przy ponownym określaniu stadium, który, chociaż nie jest czuły, jest bardzo specyficzny dla identyfikacji utrzymujących się całkowitych odpowiedzi po terapii neoadiuwantowej w raku odbytnicy. Objaw podzielonej blizny składa się z obszaru niskiego sygnału na wewnętrznej ścianie odbytnicy w miejscu guza, odpowiadającego włóknieniu podśluzówki, z warstwą sygnału o pośredniej intensywności, reprezentującą błonę mięśniową właściwą, bezpośrednio głębiej w ścianie odbytnicy. W guzach, które naruszyły błonę mięśniową właściwą, może również występować najbardziej zewnętrzna warstwa niskosygnałowego włóknienia okołoodbytniczego. Ponieważ objaw podzielonej blizny jest widoczny na wysokorozdzielczym obrazowaniu T2-zależnym MR, nie wymaga żadnych zmian w standardowym protokole. Przy pierwszym ponownym określaniu stadium w obrazowaniu MR miednicy (średnio: 9,1 tygodnia po zakończeniu radioterapii) objaw podzielonej blizny identyfikował pacjentów z utrzymującą się całkowitą odpowiedzią z bardzo wysoką specyficznością (0,97) i dodatnią wartością predykcyjną (0,93-0,94). Objaw podzielonej blizny ma potencjał, aby poprawić selekcję pacjentów do strategii „obserwuj i czekaj” po terapii neoadiuwantowej w raku odbytnicy (39).

Oświadczenie o znaczeniu klinicznym: SSS wykazuje wysoką specyficzność dla całkowitej odpowiedzi po neoadiuwantowej. To odkrycie MRI poprawia ocenę leczenia raka odbytnicy i pomaga klinicystom i pacjentom w wyborze strategii obserwuj i czekaj zamiast natychmiastowej operacji, co może potencjalnie zmniejszyć koszty i związane z nimi zachorowalność.

Kluczowe punkty: 15% do 50% pacjentów z rakiem odbytnicy osiąga całkowitą odpowiedź po neoadiuwantowej chemioradioterapii i może kwalifikować się do strategii obserwuj i czekaj. Objaw podzielonej blizny ma wysoką specyficzność dla całkowitej odpowiedzi. To odkrycie obrazowe jest cenne do wyboru kandydatów do leczenia oszczędzającego narząd.