MMUT遺伝子変異によるメチルマロン酸血症（MMA）を有する16歳までの小児参加者を対象とした前向き研究
MMUT遺伝子の変異により引き起こされるメチルマロニル-CoAムターゼ欠損症に起因する孤立性メチルマロニン酸血症（MMA）と診断された、16歳までの小児参加者を対象とした前向き、縦断的、観察的、多施設共同研究。
メチルマロン酸血症（MMA）は、体が食物をエネルギーに変換する方法に影響を与える重度で希少な状態です。 MMA患者では、日常の食物中の特定のタンパク質や脂肪を分解するために必要な特定のタンパク質（メチルマロニル-CoAムターゼ（MMUT）と呼ばれる酵素）が欠如しているか、活性が非常に低い状態です。 このプロセスが正常に機能しないため、メチルマロン酸と呼ばれる有害物質が血液や組織に蓄積し、体内に損傷を引き起こします。
MMA患者のほとんどは、酵素メチルマロニル-CoAムターゼに影響を与えるMMUT遺伝子に変異があります。 MMAはしばしば乳児期または幼児期に現れますが、後になって診断される人もいます。
MMAは、約10万人に1人の割合で生まれた赤ちゃんに影響を与え、主に肝臓、脳、腎臓に影響を及ぼします。 MMAは重大な課題を提起します。血液中の危険な酸レベル、脳や神経の問題、視覚の問題、膵臓、肝臓、腎臓の機能の問題、および成長や発達の遅延などの合併症を引き起こす可能性があるためです。
この疾患が時間の経過とともにどのように進行するかを追跡する観察研究の主な目的は、MMAに関連する疾患活動を確実に示すことができる体内の兆候と血液検査結果を確認するために必要なデータと証拠を収集することです。 これらの確認された兆候と血液検査結果は、MMAの新しい治療法を開発するための将来の研究に使用されます。 データは、肝移植の有無にかかわらず、重度の症状を持つ参加者から収集されます。
調査の概要
状態
詳細な説明
「単独性メチルマロン酸血症」という用語は、ミトコンドリアマトリックス内のプロピオニルCoA代謝中に、メチルマロニル補酵素A（CoA）をスクシニルCoAに代謝できないことにより、血液および尿中のメチルマロン酸（MMA）濃度が上昇する先天性代謝異常の一群を指し、高ホモシステイン血症やホモシスチン尿症、低メチオニン血症、またはマロン酸（Manoli 2016）などの他の代謝物の変動を伴わない。
単独性MMAの診断は、MCEE、MMAA、MMAB、MMADHC、またはMMUTのいずれかの二アレル病的バリアントの同定から得られる可能性があるが、本研究では、MMUT二アレル変異のみを持つ参加者の臨床転帰をより深く理解することに焦点を当てる。
MMUT遺伝子に関連する単独性MMAは、単独性MMAの最も一般的な原因であり、残存酵素活性の量と臨床症状に応じて、連続的な疾患スペクトルとして存在する。歴史的に、この疾患はメチルマロニルCoAムターゼ酵素の完全欠損（mut0）または部分欠損（mut-）として分類されてきた。（Kruszka 2013、Manoli 2016）現代の臨床では、患者のサブタイプを遺伝子型で記述するのではなく、重度および非重度のMMAの形態が記述される。これは、対立遺伝子間相補現象により、2つの病的バリアントを持つ一部の個体が、複合状態ではmut-酵素サブタイプを持つが、ホモ接合状態ではmut0酵素サブタイプを持つ可能性があるため、遺伝子型／表現型／酵素活性の予測が困難になるからである（Acquaviva 2005）。したがって、疾患の重症度は主に遺伝子変異のタイプによって区別されるが、症状の重症度によっても区別される。重度のMMAは、メチルマロニルCoAムターゼ酵素の活性を完全に失わせる変異（通常はmut0型）と関連することが多く、乳児期早期に発症し、重度の代謝性アシドーシス、発達遅延、頻繁な代謝性クリーゼなど、より顕著な臨床的特徴を示す。非重度のMMAは、酵素活性を低下させるが完全には失わせない変異（通常はmut-型）を含むことが多く、より軽度の特徴で後期に発症する可能性がある（Forny 2021）。
MMAの日常的な管理には、厳格な食事制限（特定のアミノ酸（イソロイシン、バリン、メチオニン、トレオニン）の制限）、カルニチン補充、アンモニア除去剤による高アンモニア血症の治療、および奇数鎖脂肪酸の内因性産生の制限が含まれる。早期診断と迅速な治療開始は、代謝性クリーゼを最小限に抑え、成長と発達を改善し、神経学的合併症を軽減するために重要である。しかし、これらの介入にもかかわらず、MMAは進行性で生命を制限する状態である。肝臓および腎臓移植は、重度のMMAに対して利用可能な唯一の効果的な治療法である。これらの処置は、希望をもたらす一方で、適合ドナーの必要性、拒絶反応のリスク、長期的な免疫抑制の必要性、および他の臨床的合併症の可能性など、独自のリスクを伴う。
重度のMMAは、食事管理、特定の治療法で管理され、患者は肝移植を受ける可能性がある一方で、非重度のMMAの患者は肝移植を受ける可能性が低い。肝移植を受けずに長期的に経過した重度のMMA患者は、不可逆的な罹患率と死亡率が高くなる（Forny 2021）。
研究の種類
入学 (推定)
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Gwenaelle roguet, MD
- 電話番号：+33 0745017668
- メール：clinical.operations@genespire.com
研究連絡先のバックアップ
- 名前：simon Hawkins, PhD
- メール：simon.hawkins@genespire.com
研究場所
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104
- まだ募集していません
- CHOP (Children's hospital of Philadelphia)
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コンタクト：
- Can Ficicioglu, PhD
- メール：ficicioglu@chop.edu
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主任研究者：
- can Ficicioglu, PhD
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Pittsburgh、Pennsylvania、アメリカ、15224
- まだ募集していません
- UPMC (Children's hospital of Pittsburgh)
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コンタクト：
- Gerard Vockley, PhD
- メール：vockleyg@upmc.edu
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主任研究者：
- Gerard Vockley, PhD
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London、イギリス、WC1N 3JH
- 募集
- GOSH NHS (Great Ormond Street Hospital for Children)
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コンタクト：
- Anupam, PhD
- メール：anupam.chakrapani@gosh.nhs.uk
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主任研究者：
- Anupam, PhD
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Manchester、イギリス、M13 9WL
- まだ募集していません
- Saint Mary's Hospital
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コンタクト：
- Schwahn, PhD
- メール：bernd.schwahn@manchester.ac.uk
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主任研究者：
- Schwahn, PhD
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Milan、イタリア、20132
- まだ募集していません
- OSR_San Raffaele
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コンタクト：
- Migliavacca, PhD
- メール：migliavacca.maddalena@hsr.it
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主任研究者：
- Migliavacca, PhD
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Roma、イタリア、00146
- まだ募集していません
- OBGP (Bambino Gesu Ospedale Pediatrico)
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コンタクト：
- Martinelli
- メール：diego.martinelli@opbg.net
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主任研究者：
- Martinelli, PhD
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Barcelona、スペイン、08950
- まだ募集していません
- SJD_San Joan de Deù Children's Hospital
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コンタクト：
- García Cazorla
- メール：angeles.garcia@sjd.es
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主任研究者：
- García Cazorla, PhD
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Madrid、スペイン、28041
- まだ募集していません
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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コンタクト：
- Bellusci
- メール：marcello.bellusci@salud.madrid.org
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主任研究者：
- Bellusci, PhD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
健康ボランティアの受け入れ
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
選定基準:
- スクリーニング時点で年齢が16歳以上
- スクリーニング時点で過去に肝臓（または肝臓・腎臓併用）移植を受けた、または受けていない（注：移植を受けた参加者の数はn=15までに制限されます） 3. MMUT遺伝子の変異による孤立性MMAの確認された検査室診断（注：スクリーニング時に過去の遺伝子変異解析レポートが利用可能であったが、CLIA/ISO15189認定の検査室からのものでなかった場合、研究期間中に確認用サンプルが採取されます。ただし、元の検査室レポートは研究適格性の判断に十分なものとします）。
4. 重度のMMA表現型。
移植を受けていない参加者については、以下の基準（a-c）のすべてを満たす場合に「重度」のMMA表現型とみなされます：
- スクリーニング時の血清メチルマロン酸（sMMA）レベルが >100 µmol/L
- スクリーニング前12か月以内の予定外の救急外来受診、入院、または病気時の食事療法の必要性
- MMA移植ガイドライン（Baumgartner 2014、Forny 2021、Sen 2023）に従い、代謝安定性を改善するために将来的に肝臓移植が必要となる可能性があると判断される
過去に肝臓または肝臓・腎臓併用移植を受けた参加者については、移植前に以下の両方が該当した場合、参加者の表現型は重度と判断されます：
- 移植前の血清メチルマロン酸（sMMA）レベルが >100 µmol/L であり、かつ
- MMA移植ガイドライン（Baumgartner 2014、Forny 2021、Sen 2023）に従い、代謝安定性を改善するために移植が実施された。
注：移植前のsMMA測定は、移植前6か月以内に取得されたものでなければなりません。sMMAが利用できない場合、代替の血液MMA濃度（例：血漿MMA、乾燥血液スポット）を使用することができます。使用したアッセイの詳細を提供する必要があり、研究期間中に追加のサンプルを採取してsMMA結果との比較を可能にします。
除外基準:
- 参加者/親/法定後見人/介護者が参加に同意する意思がない
- 現在他の介入的または治療的研究に参加している
- 遺伝子治療臨床試験（mRNA療法を含む）に以前参加したことがある
- サイト責任者の意見として、研究の要求に応じられない、または不適切と判断される参加者（例：プロトコル研究訪問に旅行できない参加者、緩和ケアを受けている参加者などに限定されません）。
- 肝臓移植後の参加者のみについて、移植前の血液MMA測定値が利用できない場合は除外されます。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
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未移植重症MMA
スクリーニング時点で、以前に肝臓（または肝臓・腎臓併用）移植を受けていないこと
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移植された重症MMA
スクリーニング時点で以前に肝臓（または肝臓／腎臓併用）移植を受けた場合
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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生化学的バイオマーカーを用いた疾患進行の評価
時間枠：ベースライン、6か月、12か月、18か月、24か月、30か月、36か月
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疾患の進行および／または臓器移植を評価するためのバイオマーカーの経時的変化。
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ベースライン、6か月、12か月、18か月、24か月、30か月、36か月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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代謝安定性を評価する
時間枠：ベースライン、6か月、12か月、18か月、24か月、30か月および36か月
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臓器移植の有無にかかわらず、疾患の進行を評価するために縦断的に評価された代謝性代償不全エピソード（MDE）の数
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ベースライン、6か月、12か月、18か月、24か月、30か月および36か月
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疾患経過の転帰を評価する
時間枠：ベースライン、6ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、24ヶ月、30ヶ月および36ヶ月
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臓器移植の有無にかかわらず、疾患の進行を評価するために縦断的に評価された疾患転帰
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ベースライン、6ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、24ヶ月、30ヶ月および36ヶ月
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協力者と研究者
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捜査官
- スタディディレクター：simon Hawkins、Genespire Srl
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD 共有時間枠
IPD 共有サポート情報タイプ
- CSR
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。