Un estudio prospectivo de participantes pediátricos de hasta 16 años de edad con acidemia metilmalónica (MMA) debido a mutaciones en el gen MMUT
Estudio prospectivo, longitudinal, observacional y multicéntrico de participantes pediátricos de hasta 16 años de edad con deficiencia de metilmalonil-CoA mutasa causada por mutaciones en el gen MMUT que resulta en un diagnóstico de acidemia metilmalónica aislada (MMA).
La Acidemia Metilmalónica (MMA) es una afección grave y poco frecuente que afecta a cómo el cuerpo convierte los alimentos en energía. En las personas con MMA, el cuerpo carece o tiene una actividad muy baja de una proteína específica (una enzima llamada metilmalonil-CoA mutasa (MMUT)) necesaria para descomponer ciertas proteínas y grasas presentes en los alimentos cotidianos. Debido a que este proceso no funciona correctamente, una sustancia nociva llamada ácido metilmalónico se acumula en la sangre y los tejidos, causando daño en el cuerpo.
La mayoría de las personas con MMA tienen un gen MMUT alterado, lo que afecta a la enzima metilmalonil-CoA mutasa. La MMA suele aparecer en la infancia o en la primera infancia, pero algunas personas reciben el diagnóstico más tarde.
La MMA afecta aproximadamente a 1 de cada 100.000 bebés nacidos y afecta principalmente al hígado, el cerebro y los riñones. La MMA plantea desafíos significativos, ya que puede dar lugar a complicaciones como niveles peligrosos de ácido en la sangre, problemas con el cerebro y los nervios, problemas de visión, problemas en el funcionamiento del páncreas, el hígado y los riñones, así como retrasos en el crecimiento y el desarrollo.
El objetivo principal de este estudio observacional que sigue la evolución de la enfermedad a lo largo del tiempo es recopilar los datos y la evidencia necesarios para confirmar qué signos en el cuerpo y qué resultados de análisis de sangre pueden mostrar de manera fiable la actividad de la enfermedad relacionada con la MMA. Estos signos y resultados de análisis de sangre confirmados se utilizarán en futuras investigaciones para desarrollar nuevos tratamientos para la MMA. Los datos se recopilarán de participantes con síntomas graves, con y sin trasplante de hígado.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
El término "acidemia metilmalónica aislada" se refiere a un grupo de errores innatos del metabolismo asociados con concentraciones elevadas de ácido metilmalónico (AMM) en sangre y orina que resultan de la incapacidad de metabolizar metilmalonil-coenzima A (CoA) en succinil-CoA durante el metabolismo del propionil-CoA en la matriz mitocondrial, sin hiperhomocisteinemia o homocistinuria, hipometioninemia o variaciones en otros metabolitos, como el ácido malónico (Manoli 2016).
Aunque el diagnóstico de AMM aislada puede resultar de la identificación de variantes patogénicas bialélicas en MCEE, MMAA, MMAB, MMADHC o MMUT, este estudio se centrará en comprender mejor los resultados clínicos de los participantes con la mutación bialélica de MMUT únicamente.
La AMM aislada, asociada con el gen MMUT, es la causa más común de AMM aislada y existe como un espectro continuo de la enfermedad dependiendo de la cantidad de actividad enzimática residual y los síntomas clínicos. Históricamente, la enfermedad se ha categorizado como deficiencia completa (mut0) o parcial (mut-) de la enzima metilmalonil-CoA mutasa. (Kruszka 2013, Manoli 2016) En la práctica moderna, se describen formas graves y no graves de AMM en lugar de describir el subtipo de paciente por genotipo. Esto se debe a que el fenómeno de complementación interalélica dificulta la predicción del genotipo/fenotipo/actividad enzimática porque algunos individuos que tienen dos variantes patogénicas pueden tener un subtipo enzimático mut- en estado compuesto pero un subtipo enzimático mut0 en estado homocigoto (Acquaviva 2005). Por lo tanto, la gravedad de la enfermedad se distingue principalmente por el tipo de mutación genética pero también por la gravedad de los síntomas. La AMM grave a menudo se asocia con mutaciones que eliminan completamente la actividad de la enzima metilmalonil-CoA mutasa (típicamente forma mut0) que se presenta temprano en la infancia y tiene características clínicas más pronunciadas como acidosis metabólica grave, retrasos en el desarrollo y crisis metabólicas frecuentes. La AMM no grave involucra con mayor frecuencia mutaciones que reducen pero no eliminan la actividad enzimática (típicamente forma mut-) y puede presentarse más tarde con características más leves (Forny 2021).
El manejo rutinario de la AMM implica restricciones dietéticas estrictas, específicamente limitar ciertos aminoácidos (isoleucina, valina, metionina, treonina), suplementación con carnitina y tratamiento de la hiperamonemia con secuestradores de amoníaco y limitando la producción endógena de ácidos grasos de cadena impar. El diagnóstico temprano y el inicio rápido del tratamiento son cruciales para minimizar las crisis metabólicas, mejorar el crecimiento y el desarrollo y reducir las complicaciones neurológicas. Sin embargo, a pesar de estas intervenciones, la AMM sigue siendo una condición progresiva y limitante de la vida. Los trasplantes de hígado y riñón son los únicos tratamientos efectivos disponibles para casos graves de AMM. Estos procedimientos, aunque ofrecen esperanza, conllevan su propio conjunto de riesgos, incluida la necesidad de donantes compatibles, el riesgo de rechazo, la necesidad de inmunosupresión a largo plazo y la posibilidad de otras complicaciones clínicas.
La AMM grave se maneja con manejo dietético, terapias específicas y los pacientes pueden recibir trasplante de hígado, mientras que es poco probable que los pacientes con AMM no grave reciban trasplante de hígado. A largo plazo, sin trasplante de hígado, los pacientes con AMM grave desarrollarán tasas más altas de morbilidad irreversible y mortalidad (Forny 2021).
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Gwenaelle roguet, MD
- Número de teléfono: +33 0745017668
- Correo electrónico: clinical.operations@genespire.com
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: simon Hawkins, PhD
- Correo electrónico: simon.hawkins@genespire.com
Ubicaciones de estudio
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Barcelona, España, 08950
- Aún no reclutando
- SJD_San Joan de Deù Children's Hospital
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Contacto:
- García Cazorla
- Correo electrónico: angeles.garcia@sjd.es
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Investigador principal:
- García Cazorla, PhD
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Madrid, España, 28041
- Aún no reclutando
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Contacto:
- Bellusci
- Correo electrónico: marcello.bellusci@salud.madrid.org
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Investigador principal:
- Bellusci, PhD
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Aún no reclutando
- CHOP (Children's hospital of Philadelphia)
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Contacto:
- Can Ficicioglu, PhD
- Correo electrónico: ficicioglu@chop.edu
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Investigador principal:
- can Ficicioglu, PhD
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15224
- Aún no reclutando
- UPMC (Children's hospital of Pittsburgh)
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Contacto:
- Gerard Vockley, PhD
- Correo electrónico: vockleyg@upmc.edu
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Investigador principal:
- Gerard Vockley, PhD
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Milan, Italia, 20132
- Aún no reclutando
- OSR_San Raffaele
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Contacto:
- Migliavacca, PhD
- Correo electrónico: migliavacca.maddalena@hsr.it
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Investigador principal:
- Migliavacca, PhD
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Roma, Italia, 00146
- Aún no reclutando
- OBGP (Bambino Gesu Ospedale Pediatrico)
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Contacto:
- Martinelli
- Correo electrónico: diego.martinelli@opbg.net
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Investigador principal:
- Martinelli, PhD
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London, Reino Unido, WC1N 3JH
- Reclutamiento
- GOSH NHS (Great Ormond Street Hospital for Children)
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Contacto:
- Anupam, PhD
- Correo electrónico: anupam.chakrapani@gosh.nhs.uk
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Investigador principal:
- Anupam, PhD
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Manchester, Reino Unido, M13 9WL
- Aún no reclutando
- Saint Mary's Hospital
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Contacto:
- Schwahn, PhD
- Correo electrónico: bernd.schwahn@manchester.ac.uk
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Investigador principal:
- Schwahn, PhD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥16 años en la visita de cribado
- Con o sin trasplante hepático previo (o combinado hepático/renal) en el momento del cribado (nota: número de participantes trasplantados limitado a n=15) 3. Diagnóstico de laboratorio confirmado de AMA aislada causada por mutaciones en el gen MMUT (NOTA: si en la visita de cribado se disponía de un informe histórico de análisis de mutaciones genéticas pero no procedía de un laboratorio aprobado por CLIA/ISO15189, se tomará una muestra confirmatoria durante el estudio. Sin embargo, el informe de laboratorio original será suficiente para considerar la elegibilidad para el estudio).
4. Fenotipo grave de AMA.
Para participantes no trasplantados, deben cumplirse todos los siguientes criterios (a-c) para calificar como fenotipo "grave" de AMA:
- Nivel de ácido metilmalónico sérico (sAMA) >100 µmol/L en la visita de cribado
- Visita no programada a urgencias, hospitalización o necesidad de utilizar el régimen dietético para días de enfermedad en los 12 meses previos a la visita de cribado
- Considerado que potencialmente podría requerir un futuro trasplante hepático para mejorar la estabilidad metabólica de acuerdo con las guías de trasplante para AMA (Baumgartner 2014, Forny 2021, Sen 2023)
Para participantes con trasplante hepático previo o trasplante combinado hepático y renal, el investigador juzgará que el fenotipo del participante es grave si ambos de los siguientes eran aplicables antes del trasplante:
- Nivel de ácido metilmalónico sérico (sAMA) pretrasplante >100 µmol/L Y
- El trasplante se realizó para mejorar la estabilidad metabólica de acuerdo con las guías de trasplante para AMA (Baumgartner 2014, Forny 2021, Sen 2023).
NOTA: La medida de sAMA pretrasplante debe haberse obtenido dentro de los 6 meses previos al trasplante. Puede utilizarse una concentración alternativa de AMA en sangre (por ejemplo, AMA en plasma o en muestra de sangre seca) si no se dispone de sAMA. Deben proporcionarse detalles del ensayo utilizado y se recogerán muestras adicionales durante el estudio para permitir la comparación con los resultados de sAMA.
Criterios de exclusión:
- Participante/padre/tutor legal/cuidador no dispuesto a dar su consentimiento para participar
- Participación actual en otro estudio intervencionista o terapéutico
- Participación previa en un ensayo clínico de terapia génica, incluida la terapia con ARNm
- Participantes que, en opinión del investigador del centro, no podrían o no serían aptos para participar en las exigencias del estudio, por ejemplo, pero no limitado a, participantes incapaces de viajar a las visitas del estudio del protocolo o participantes en cuidados paliativos.
- Para participantes que solo son postrasplante hepático, el participante será excluido si no se dispone de mediciones previas al trasplante hepático de AMA en sangre.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
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MMA grave sin trasplante
sin trasplante hepático (o combinado hepático/renal) previo en el momento de la selección
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MMA grave trasplantado
con trasplante de hígado (o trasplante combinado de hígado/riñón) previo en el momento de la selección
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Evaluación de la progresión de la enfermedad mediante biomarcadores bioquímicos
Periodo de tiempo: Línea base, Mes 6, Mes 12, Mes 18, Mes 24, Mes 30 y Mes 36
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Cambio a lo largo del tiempo en biomarcadores para evaluar la progresión de la enfermedad y/o el trasplante de órganos.
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Línea base, Mes 6, Mes 12, Mes 18, Mes 24, Mes 30 y Mes 36
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Evaluar la estabilidad metabólica
Periodo de tiempo: Línea de base, Mes 6, Mes 12, Mes 18, Mes 24, Mes 30 y Mes 36
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Número de episodios de descompensación metabólica (EDM) evaluados longitudinalmente para evaluar la progresión de la enfermedad, con o sin trasplante de órganos
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Línea de base, Mes 6, Mes 12, Mes 18, Mes 24, Mes 30 y Mes 36
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Evaluar los resultados de la trayectoria de la enfermedad
Periodo de tiempo: Baseline, Mes 6, Mes 12, Mes 18, Mes 24, Mes 30 y Mes 36
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Resultados de la enfermedad evaluados longitudinalmente para evaluar la progresión de la enfermedad, con o sin trasplante de órganos
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Baseline, Mes 6, Mes 12, Mes 18, Mes 24, Mes 30 y Mes 36
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: simon Hawkins, Genespire Srl
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- MMA-OBS-01
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Marco de tiempo para compartir IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- RSC
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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