Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Проспективное исследование педиатрических участников в возрасте до 16 лет с метилмалоновой ацидемией (ММА), вызванной мутациями в гене MMUT

14 августа 2026 г. обновлено: Genespire Srl

Перспективное, продольное, обсервационное, многоцентровое исследование педиатрических участников в возрасте до 16 лет с дефицитом метилмалонил-КоА-мутазы, вызванным мутациями в гене MMUT, что приводит к диагнозу изолированной метилмалоновой ацидемии (MMA).

Метилмалоновая ацидемия (ММА) — это тяжёлое и редкое заболевание, которое влияет на то, как организм преобразует пищу в энергию. У людей с ММА в организме отсутствует или наблюдается очень низкая активность определённого белка (фермента под названием метилмалонил-КоА-мутаза (MMUT)), необходимого для расщепления некоторых белков и жиров в повседневной пище. Поскольку этот процесс работает неправильно, в крови и тканях накапливается вредное вещество под названием метилмалоновая кислота, вызывая повреждения в организме.

У большинства людей с ММА наблюдается изменённый ген MMUT, который влияет на фермент метилмалонил-КоА-мутазу. ММА часто проявляется в младенчестве или раннем детстве, но у некоторых людей диагноз ставится позже.

ММА поражает примерно 1 из каждых 100 000 новорождённых и в первую очередь затрагивает печень, мозг и почки. ММА создаёт значительные трудности, поскольку может приводить к таким осложнениям, как опасный уровень кислоты в крови, проблемы с мозгом и нервами, нарушения зрения, проблемы с работой поджелудочной железы, печени и почек, а также задержки роста и развития.

Основная цель этого наблюдательного исследования, которое отслеживает развитие болезни с течением времени, — собрать необходимые данные и доказательства, чтобы подтвердить, какие признаки в организме и результаты анализов крови могут достоверно показать активность заболевания, связанную с ММА. Эти подтверждённые признаки и результаты анализов крови будут использоваться в будущих исследованиях по разработке новых методов лечения ММА. Данные будут собираться у участников с тяжёлыми симптомами как с трансплантацией печени, так и без неё.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Подробное описание

Термин "изолированная метилмалоновая ацидемия" относится к группе врожденных нарушений метаболизма, связанных с повышенной концентрацией метилмалоновой кислоты (ММА) в крови и моче, которые возникают из-за неспособности метаболизировать метилмалонил-кофермент А (КоА) в сукцинил-КоА во время метаболизма пропионил-КоА в митохондриальном матриксе, без гипергомоцистеинемии или гомоцистинурии, гипометионинемии или изменений других метаболитов, таких как малоновая кислота (Manoli 2016).

Хотя диагноз изолированной ММА может быть результатом выявления биаллельных патогенных вариантов в генах MCEE, MMAA, MMAB, MMADHC или MMUT, это исследование будет сосредоточено на лучшем понимании клинических исходов участников только с биаллельной мутацией MMUT.

Изолированная ММА, связанная с геном MMUT, является наиболее частой причиной изолированной ММА, существует как непрерывный спектр заболевания в зависимости от количества остаточной активности фермента и клинических симптомов. Исторически заболевание классифицировалось как полная (mut0) или частичная (mut-) недостаточность фермента метилмалонил-КоА-мутазы. (Kruszka 2013, Manoli 2016) В современной практике описываются тяжелые и нетяжелые формы ММА, а не подтип пациента по генотипу. Это связано с тем, что явление интер-аллельной комплементации затрудняет прогнозирование генотипа/фенотипа/активности фермента, поскольку у некоторых лиц с двумя патогенными вариантами может быть мутационный ферментативный подтип в компаундном состоянии, но мутационный ферментативный подтип mut0 в гомозиготном состоянии (Acquaviva 2005). Следовательно, тяжесть заболевания определяется в первую очередь типом генетической мутации, но также и тяжестью симптомов. Тяжелая ММА часто связана с мутациями, которые полностью устраняют активность фермента метилмалонил-КоА-мутазы (обычно форма mut0), которая проявляется в раннем младенчестве и имеет более выраженные клинические признаки, такие как тяжелый метаболический ацидоз, задержки в развитии и частые метаболические кризы. Нетяжелая ММА чаще связана с мутациями, которые снижают, но не устраняют активность фермента (обычно форма mut-), и может проявляться позже с более мягкими признаками (Forny 2021).

Рутинное лечение ММА включает строгие диетические ограничения, в частности ограничение определенных аминокислот (изолейцин, валин, метионин, треонин), добавки карнитина и лечение гипер-аммониемии с помощью аммиачных скэвенджеров и ограничение эндогенного производства жирных кислот с нечетной цепью. Ранняя диагностика и своевременное начало лечения имеют решающее значение для минимизации метаболических кризов, улучшения роста и развития и снижения неврологических осложнений. Однако, несмотря на эти вмешательства, ММА остается прогрессирующим и ограничивающим жизнь состоянием. Трансплантация печени и почек — единственные эффективные методы лечения, доступные для тяжелых случаев ММА. Эти процедуры, хотя и дают надежду, сопряжены с собственным набором рисков, включая необходимость совместимых доноров, риск отторжения, необходимость длительной иммуносупрессии и возможность других клинических осложнений.

Тяжелая ММА лечится диетическим управлением, специфическими терапиями, и пациенты могут получить трансплантацию печени, в то время как пациенты с нетяжелой ММА вряд ли получат трансплантацию печени. В долгосрочной перспективе без трансплантации печени у пациентов с тяжелой ММА будут развиваться более высокие показатели необратимой заболеваемости и смертности (Forny 2021).

Тип исследования

Наблюдательный

Регистрация (Оцененный)

30

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

Учебное резервное копирование контактов

Места учебы

  • Испания
      • Barcelona, Испания, 08950
        • Еще не набирают
        • SJD_San Joan de Deù Children's Hospital
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • García Cazorla, PhD
      • Madrid, Испания, 28041
        • Еще не набирают
        • Hospital Universitario 12 de Octubre
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Bellusci, PhD
  • Италия
      • Milan, Италия, 20132
        • Еще не набирают
        • OSR_San Raffaele
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Migliavacca, PhD
      • Roma, Италия, 00146
        • Еще не набирают
        • OBGP (Bambino Gesu Ospedale Pediatrico)
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Martinelli, PhD
  • Соединенное Королевство
      • London, Соединенное Королевство, WC1N 3JH
        • Рекрутинг
        • GOSH NHS (Great Ormond Street Hospital for Children)
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Anupam, PhD
      • Manchester, Соединенное Королевство, M13 9WL
        • Еще не набирают
        • Saint Mary's Hospital
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Schwahn, PhD
  • Соединенные Штаты
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19104
        • Еще не набирают
        • CHOP (Children's hospital of Philadelphia)
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • can Ficicioglu, PhD
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 15224
        • Еще не набирают
        • UPMC (Children's hospital of Pittsburgh)
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Gerard Vockley, PhD

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Ребенок

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Метод выборки

Невероятностная выборка

Исследуемая популяция

Участники будут привлечены из участвующей больницы, где они регулярно проходят наблюдение по своему заболеванию и получают рутинную медицинскую помощь

Описание

Критерии включения:

  1. Возраст ≥16 лет на момент скринингового визита
  2. Наличие или отсутствие предыдущей трансплантации печени (или комбинированной трансплантации печени/почек) на момент скрининга (примечание: количество трансплантированных участников ограничено до n=15) 3. Подтвержденный лабораторный диагноз изолированной ММА, вызванной мутациями в гене MMUT (ПРИМЕЧАНИЕ: если на момент скринингового визита имелся исторический отчет о генетическом мутационном анализе, но он не был из лаборатории, одобренной CLIA/ISO15189, подтверждающий образец будет взят в ходе исследования. Однако оригинальный лабораторный отчет будет достаточен для рассмотрения соответствия критериям исследования).

4. Тяжелый фенотип ММА.

  • Для нетрансплантированных участников все следующие критерии (a-c) должны быть выполнены для квалификации как «тяжелый» фенотип ММА:

    1. Уровень метилмалоновой кислоты в сыворотке (sMMA) >100 мкмоль/л на момент скринингового визита
    2. Незапланированное посещение отделения неотложной помощи, госпитализация или необходимость использования диеты в дни болезни в течение 12 месяцев до скринингового визита
    3. Рассматривается как потенциально требующий будущей трансплантации печени для улучшения метаболической стабильности в соответствии с рекомендациями по трансплантации при ММА (Baumgartner 2014, Forny 2021, Sen 2023)

  • Для участников с предыдущей трансплантацией печени или комбинированной трансплантацией печени и почек фенотип участника будет оценен исследователем как тяжелый, если оба следующих условия были применимы до трансплантации:

    1. Уровень метилмалоновой кислоты в сыворотке (sMMA) до трансплантации >100 мкмоль/л И
    2. Трансплантация была проведена для улучшения метаболической стабильности в соответствии с рекомендациями по трансплантации при ММА (Baumgartner 2014, Forny 2021, Sen 2023).

ПРИМЕЧАНИЕ: Измерение sMMA до трансплантации должно было быть получено в течение 6 месяцев до трансплантации. Может быть использована альтернативная концентрация ММА в крови (например, плазменная ММА или сухая капля крови), если sMMA недоступна. Должны быть предоставлены детали использованного анализа, и дополнительные образцы будут собраны в ходе исследования для сравнения с результатами sMMA.

Критерии исключения:

  1. Участник/родитель/законный опекун/опекун не желает давать согласие на участие
  2. Текущее участие в другом интервенционном или терапевтическом исследовании
  3. Предыдущее участие в клиническом испытании генной терапии, включая терапию мРНК
  4. Участники, которые, по мнению исследователя на площадке, не смогут или не подходят для участия в требованиях исследования, например, но не ограничиваясь, участники, неспособные посещать визиты по протоколу исследования, или участники, находящиеся под паллиативной помощью.
  5. Для участников, перенесших только трансплантацию печени, участник будет исключен, если нет доступных предыдущих измерений ММА в крови до трансплантации печени.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

Когорты и вмешательства

Группа / когорта
Тяжелая ММА без трансплантации
без предшествующей трансплантации печени (или комбинированной трансплантации печени/почек) на момент скрининга
Трансплантированная тяжелая ММА
с предыдущей трансплантацией печени (или комбинированной трансплантацией печени/почки) на момент скрининга

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Оценка прогрессирования заболевания с использованием биохимических биомаркеров
Временное ограничение: Исходный уровень, 6 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев, 24 месяца, 30 месяцев и 36 месяцев
Динамика изменения биомаркеров для оценки прогрессирования заболевания и/или трансплантации органов.
Исходный уровень, 6 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев, 24 месяца, 30 месяцев и 36 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Оценить метаболическую стабильность
Временное ограничение: Исходный уровень, 6-й месяц, 12-й месяц, 18-й месяц, 24-й месяц, 30-й месяц и 36-й месяц
Количество эпизодов метаболической декомпенсации (МД), оцениваемых продольно для оценки прогрессирования заболевания, с трансплантацией органа или без нее
Исходный уровень, 6-й месяц, 12-й месяц, 18-й месяц, 24-й месяц, 30-й месяц и 36-й месяц
Оценить результаты динамики заболевания
Временное ограничение: Исходный уровень, 6 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев, 24 месяца, 30 месяцев и 36 месяцев
Исходы заболевания, оцениваемые в продольном исследовании для оценки прогрессирования заболевания, с трансплантацией органа или без нее
Исходный уровень, 6 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев, 24 месяца, 30 месяцев и 36 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Genespire Srl

Следователи

  • Директор по исследованиям: simon Hawkins, Genespire Srl

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

13 августа 2026 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 августа 2030 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 августа 2030 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

28 января 2026 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

19 февраля 2026 г.

Первый опубликованный (Действительный)

25 февраля 2026 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

17 августа 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

14 августа 2026 г.

Последняя проверка

1 августа 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • MMA-OBS-01

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Сроки обмена IPD

Май 2031 года

Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации

  • КСО

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться