Prospektiivinen tutkimus alle 16-vuotiaista lapsista, joilla on MMUT-geenin mutaatioista johtuva metyylimalonihappoasidemia (MMA)
Prospektiivinen, pitkittäinen, havainnoiva, monikeskuksinen tutkimus alle 16-vuotiaista lapsista, joilla on metylmalonyyli-CoA-mutaasipuutos MMUT-geenin mutaatioiden aiheuttamana, mikä johtaa eristetyn metylmalonihappoasidoosin (MMA) diagnoosiin.
Metyylimalonihappoasidemia (MMA) on vakava ja harvinainen sairaus, joka vaikuttaa siihen, miten keho muuntaa ravintoa energiaksi. MMA-potilailla kehossa puuttuu tai on erittäin alhainen tietyn proteiinin (entsyymi nimeltä metyylimalonyyli-CoA-mutaasi (MMUT)) aktiivisuus, jota tarvitaan tiettyjen proteiinien ja rasvojen pilkkomiseen arkiruokavaliossa. Koska tämä prosessi ei toimi kunnolla, haitallinen aine nimeltä metyylimalonihappo kertyy vereen ja kudoksiin, aiheuttaen vaurioita kehossa.
Useimmilla MMA-potilailla on muuttunut MMUT-geeni, joka vaikuttaa metyylimalonyyli-CoA-mutaasi-entsyymiin. MMA ilmenee useimmiten vauvaiässä tai varhaislapsuudessa, mutta jotkut saavat diagnoosin myöhemmin.
MMA vaikuttaa noin jokaiseen 100 000:sta syntyneestä vauvasta ja vaikuttaa ensisijaisesti maksaan, aivoihin ja munuaisiin. MMA aiheuttaa merkittäviä haasteita, sillä se voi johtaa komplikaatioihin, kuten vaarallisiin happotasapainohäiriöihin veressä, aivo- ja hermosto-ongelmiin, näköongelmiin, haima-, maksa- ja munuaistoiminnan häiriöihin sekä kasvu- ja kehitysvajeisiin.
Tämän havainnointitutkimuksen, joka seuraa sairauden kehittymistä ajan kuluessa, päätarkoitus on kerätä tarvittavat tiedot ja todisteet vahvistaakseen, mitkä kehon merkit ja verikokeiden tulokset voivat luotettavasti osoittaa MMA:han liittyvää sairausaktiivisuutta. Nämä vahvistetut merkit ja verikokeiden tulokset käytetään tulevassa tutkimuksessa uusien MMA-hoitomuotojen kehittämiseksi. Tiedot kerätään osallistujilta, joilla on vakavia oireita, sekä maksansiirron saaneilta että siirron saamattomilta.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Termi "eristetty metyylimalonihappoemia" viittaa ryhmään synnynnäisiä aineenvaihdunnan häiriöitä, joihin liittyy kohonnut metyylimalonihappo (MMA) pitoisuus veressä ja virtsassa, mikä johtuu kyvyttömyydestä metabolisoida metyylimalonyyli-koentsyymi A:ta (CoA) sukkinyyli-CoA:ksi propionyylikoentsyymi A:n aineenvaihdunnan aikana mitokondrion matriksissa ilman hyperhomokystiinemiaa tai homokystinuriaa, hypometioninemiaa tai muiden metaboliittien, kuten malonihapon (Manoli 2016), muutoksia.
Vaikka eristetyn MMA:n diagnoosi voi johtua kahden alleelin patogeenisten varianttien tunnistamisesta joko MCEE-, MMAA-, MMAB-, MMADHC- tai MMUT-geeneistä, tämä tutkimus keskittyy paremmin ymmärtämään vain MMUT:n kahden alleelin mutaatiota omaavien osallistujien kliinisiä lopputuloksia.
Eristetty MMA, joka liittyy MMUT-geeniin, on eristetyn MMA:n yleisin syy, ja se esiintyy jatkuvana sairausspektrinä riippuen jäljellä olevan entsyymitoiminnan määrästä ja kliinisistä oireista. Historiallisesti sairaus on luokiteltu joko täydelliseksi (mut0) tai osittaiseksi (mut-) metyylimalonyyli-CoA-mutaasin entsyymin puutteeksi. (Kruszka 2013, Manoli 2016) Nykyaikaisessa käytännössä vaikean ja lievän muotoisia MMA:ta kuvataan pikemminkin kuin potilastyyppiä genotyypin mukaan. Tämä johtuu siitä, että interalleelisen komplementaation ilmiö tekee genotyypin/fenotyypin/entsyymitoiminnan ennustamisen vaikeaksi, koska joillakin yksilöillä, joilla on kaksi patogeenista varianttia, voi olla mut- entsyymityyppi yhdistelmätilassa, mutta mut0 entsyymityyppi homotsygoottisessa tilassa (Acquaviva 2005). Sairauden vakavuus erotetaan siten ensisijaisesti geneettisen mutaation tyypin, mutta myös oireiden vakavuuden perusteella. Vakavaan MMA:han liittyy usein mutaatioita, jotka eliminoivat täysin metyylimalonyyli-CoA-mutaasin entsyymitoiminnan (tyypillisesti mut0-muoto), mikä ilmenee varhaisessa lapsuudessa ja jolla on voimakkaampia kliinisiä piirteitä, kuten vakava metabolinen asidoosi, kehitykselliset viiveet ja useat metaboliset kriisit. Lievään MMA:han liittyy useammin mutaatioita, jotka vähentävät mutta eivät poista entsyymitoimintaa (tyypillisesti mut-muoto), ja se voi ilmetä myöhemmin lievemmin (Forny 2021).
MMA:n rutiininhoito sisältää tiukat ruokavaliokäytännöt, erityisesti tiettyjen aminohappojen (isoleusiini, valiini, metioniini, treoniini) rajoittamisen, karnitiinin lisäyksen ja hyperammonemian hoitaminen ammoniakin sitovilla aineilla sekä parittoman ketjun rasvahappojen endogeenisen tuotannon rajoittaminen. Varhainen diagnoosi ja hoitojen aloittaminen ovat ratkaisevan tärkeitä metabolisten kriisien minimoimiseksi, kasvun ja kehityksen parantamiseksi sekä neurologisten komplikaatioiden vähentämiseksi. Kuitenkin näistä toimenpiteistä huolimatta MMA pysyy edelleen etenevänä ja elämää rajoittavana tilana. Maksan ja munuaisten siirrot ovat ainoat tehokkaat hoidot, jotka ovat saatavilla vakaville MMA-tapauksille. Nämä toimenpiteet, vaikka tarjoavatkin toivoa, tuovat mukanaan omat riskinsä, mukaan lukien yhteensopivien luovuttajien tarve, hyljintäriski, pitkäaikaisen immunosuppression tarve ja mahdollisuus muihin kliinisiin komplikaatioihin.
Vakavaa MMA:ta hoidetaan ruokavaliohoidolla, erityishoidoilla, ja potilaat saattavat saada maksansiirron, kun taas lievän MMA:n potilaat eivät todennäköisesti saa maksansiirtoa. Ilman maksansiirtoa vakavan MMA:n potilailla kehittyy pitkällä aikavälillä korkeammat peruuttamattoman sairastuvuuden ja kuolleisuuden määrät (Forny 2021).
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Gwenaelle roguet, MD
- Puhelinnumero: +33 0745017668
- Sähköposti: clinical.operations@genespire.com
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: simon Hawkins, PhD
- Sähköposti: simon.hawkins@genespire.com
Opiskelupaikat
-
-
-
Barcelona, Espanja, 08950
- Ei vielä rekrytointia
- SJD_San Joan de Deù Children's Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- García Cazorla
- Sähköposti: angeles.garcia@sjd.es
-
Päätutkija:
- García Cazorla, PhD
-
Madrid, Espanja, 28041
- Ei vielä rekrytointia
- Hospital Universitario 12 de Octubre
-
Ottaa yhteyttä:
- Bellusci
- Sähköposti: marcello.bellusci@salud.madrid.org
-
Päätutkija:
- Bellusci, PhD
-
-
-
-
-
Milan, Italia, 20132
- Ei vielä rekrytointia
- OSR_San Raffaele
-
Ottaa yhteyttä:
- Migliavacca, PhD
- Sähköposti: migliavacca.maddalena@hsr.it
-
Päätutkija:
- Migliavacca, PhD
-
Roma, Italia, 00146
- Ei vielä rekrytointia
- OBGP (Bambino Gesu Ospedale Pediatrico)
-
Ottaa yhteyttä:
- Martinelli
- Sähköposti: diego.martinelli@opbg.net
-
Päätutkija:
- Martinelli, PhD
-
-
-
-
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta, WC1N 3JH
- Rekrytointi
- GOSH NHS (Great Ormond Street Hospital for Children)
-
Ottaa yhteyttä:
- Anupam, PhD
- Sähköposti: anupam.chakrapani@gosh.nhs.uk
-
Päätutkija:
- Anupam, PhD
-
Manchester, Yhdistynyt kuningaskunta, M13 9WL
- Ei vielä rekrytointia
- Saint Mary's Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Schwahn, PhD
- Sähköposti: bernd.schwahn@manchester.ac.uk
-
Päätutkija:
- Schwahn, PhD
-
-
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Yhdysvallat, 19104
- Ei vielä rekrytointia
- CHOP (Children's hospital of Philadelphia)
-
Ottaa yhteyttä:
- Can Ficicioglu, PhD
- Sähköposti: ficicioglu@chop.edu
-
Päätutkija:
- can Ficicioglu, PhD
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Yhdysvallat, 15224
- Ei vielä rekrytointia
- UPMC (Children's hospital of Pittsburgh)
-
Ottaa yhteyttä:
- Gerard Vockley, PhD
- Sähköposti: vockleyg@upmc.edu
-
Päätutkija:
- Gerard Vockley, PhD
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällytyskriteerit:
- Ikä vähintään 16 vuotta seulontakäynnillä
- Ilman tai aikaisemman maksan (tai yhdistetyn maksa/munuaisten) siirron kanssa seulontavaiheessa (huomio: siirrettyjen osallistujien määrä rajattu n=15) 3. Vahvistettu laboratoriodiagnoosi isolaatusta MMA:sta, joka johtuu MMUT-geenin mutaatioista (HUOMIO: jos historiallinen geneettinen mutaatioanalyysiraportti oli saatavilla seulontakäynnillä, mutta se ei ollut CLIA/ISO15189-hyväksytystä laboratoriosta, vahvistava näyte otetaan tutkimuksen aikana. Alkuperäinen laboratorioraportti kuitenkin riittää tutkimukseen kelpuuttamista harkittaessa)..
4. Vakava MMA-fenotyyppi.
Aiemmin siirtoa saamattomille osallistujille kaikkien seuraavien kriteerien (a-c) on täytyttävä "vakavan" MMA-fenotyypin määritelmä:
- Seerumin metyylimalonihapon (sMMA) taso >100 µmol/l seulontakäynnillä
- Aikatauluttamaton ensiapuosastokäynti, sairaalahoito tai sairauspäiväruokavalion tarve 12 kuukauden aikana ennen seulontakäyntiä
- Katsottu mahdollisesti tarvitsevan tulevaisuudessa maksansiirtoa metabolisen vakauden parantamiseksi MMA-siirtomenettelyohjeiden mukaisesti (Baumgartner 2014, Forny 2021, Sen 2023)
Aiemman maksan tai yhdistetyn maksan ja munuaisten siirron saaneille osallistujille tutkija arvioi osallistujan fenotyypin vakavaksi, jos molemmat seuraavista olivat voimassa ennen siirtoa:
- Ennen siirtoa mitattu seerumin metyylimalonihapon (sMMA) taso >100 µmol/l JA
- Siirto suoritettiin metabolisen vakauden parantamiseksi MMA-siirtomenettelyohjeiden mukaisesti (Baumgartner 2014, Forny 2021, Sen 2023).
HUOMIO: sMMA-mittaus ennen siirtoa on oltava suoritettu 6 kuukauden kuluessa ennen siirtoa. Vaihtoehtoista veren MMA-pitoisuutta voidaan käyttää (esim. plasma MMA tai kuiva verinäyte), jos sMMA ei ole saatavilla. Käytetyn testin tiedot on annettava, ja tutkimuksen aikana kerätään lisänäytteitä, jotta voidaan verrata sMMA-tuloksiin.
Poissulkemiskriteerit:
- Osallistuja/p vanhempi/laillinen huoltaja/hoitaja ei ole halukas antamaan suostumusta osallistumiseen
- Nykyinen osallistuminen toiseen interventio- tai terapeuttiseen tutkimukseen
- Aikaisempi osallistuminen geeniterapiakliiniseen tutkimukseen, mukaan lukien mRNA-terapia
- Osallistujat, jotka tutkimuspaikan tutkijan mielestä eivät kykene tai sovellu osallistumaan tutkimuksen vaatimuksiin, esimerkiksi mutta ei rajoittuen osallistujiin, jotka eivät pysty matkustamaan tutkimussopimuksen mukaisille tutkimuskäynneille tai osallistujiin, jotka ovat palliatiivisessa hoidossa.
- Vain maksansiirron jälkeen oleville osallistujille osallistuja suljetaan pois, jos aikaisempia ennen maksansiirtoa mitattuja veren MMA-arvoja ei ole saatavilla.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
|---|
|
Siirrettäväksi harkittava vaikea MMA
ilman aiempaa maksan (tai yhdistettyä maksa/munuaisten) siirtoa seulontavaiheessa
|
|
Siirretyn vakavan MMA:n
aiemman maksan (tai yhdistetyn maksan/ munuaisen) siirron kanssa seulontatilanteessa
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Sairauden etenemisen arviointi biokemiallisten biomarkkereiden avulla
Aikaikkuna: Perustaso, kuukausi 6, kuukausi 12, kuukausi 18, kuukausi 24, kuukausi 30 ja kuukausi 36
|
Biomarkkereiden muutos ajan myötä sairauden etenemisen ja/tai elinsiirron arvioimiseksi.
|
Perustaso, kuukausi 6, kuukausi 12, kuukausi 18, kuukausi 24, kuukausi 30 ja kuukausi 36
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Arvioi metabolinen stabiilius
Aikaikkuna: Perustaso, kuukausi 6, kuukausi 12, kuukausi 18, kuukausi 24, kuukausi 30 ja kuukausi 36
|
Metabolisten dekompensaatiokohtausten (MDE) määrä arvioituna pitkittäisessä seurannassa taudin etenemisen arvioimiseksi, joko ilman tai elinsiirron yhteydessä
|
Perustaso, kuukausi 6, kuukausi 12, kuukausi 18, kuukausi 24, kuukausi 30 ja kuukausi 36
|
|
Arvioi sairauden kehityksen lopputuloksia
Aikaikkuna: Alkutilanne, Kuukausi 6, Kuukausi 12, Kuukausi 18, Kuukausi 24, Kuukausi 30 ja Kuukausi 36
|
Sairauden lopputuloksia arvioidaan pitkittäistutkimuksena sairauden etenemisen arvioimiseksi, joko ilman tai elinsiirron kanssa
|
Alkutilanne, Kuukausi 6, Kuukausi 12, Kuukausi 18, Kuukausi 24, Kuukausi 30 ja Kuukausi 36
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Opintojohtaja: simon Hawkins, Genespire Srl
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- MMA-OBS-01
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-jaon aikakehys
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- CSR
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .