Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Een prospectieve studie van pediatrische deelnemers tot 16 jaar met methylmalonacidemie (MMA) door mutaties in het MMUT-gen

14 augustus 2026 bijgewerkt door: Genespire Srl

Een prospectieve, longitudinale, observationele, multidisciplinaire studie van pediatrische deelnemers tot 16 jaar oud met methylmalonyl-CoA mutase-deficiëntie veroorzaakt door mutaties in het MMUT-gen die resulteren in een diagnose van geïsoleerde methylmalonacidemie (MMA).

Methylmalonacidemie (MMA) is een ernstige en zeldzame aandoening die beïnvloedt hoe het lichaam voedsel omzet in energie. Bij mensen met MMA ontbreekt een specifiek eiwit (een enzym genaamd methylmalonyl-CoA mutase (MMUT)) dat nodig is om bepaalde eiwitten en vetten in dagelijkse voeding af te breken, of is de activiteit ervan zeer laag. Omdat dit proces niet goed werkt, hoopt zich een schadelijke stof genaamd methylmalonzuur op in het bloed en de weefsels, wat schade in het lichaam veroorzaakt.

De meeste mensen met MMA hebben een veranderd MMUT-gen, wat het enzym methylmalonyl-CoA mutase beïnvloedt. MMA verschijnt vaak in de kindertijd of vroege jeugd, maar sommige mensen worden later gediagnosticeerd.

MMA treft ongeveer 1 op de 100.000 geboren baby's en heeft voornamelijk invloed op de lever, hersenen en nieren. MMA vormt aanzienlijke uitdagingen, omdat het kan leiden tot complicaties zoals gevaarlijke zuurniveaus in het bloed, problemen met de hersenen en zenuwen, gezichtsproblemen, problemen met hoe de alvleesklier, lever en nieren werken, evenals groei- en ontwikkelingsachterstanden.

Het hoofddoel van deze observationele studie, die volgt hoe de ziekte zich in de loop van de tijd ontwikkelt, is het verzamelen van noodzakelijke gegevens en bewijs om te bevestigen welke tekenen in het lichaam en bloedtestresultaten betrouwbaar ziekteactiviteit in verband met MMA kunnen aantonen. Deze bevestigde tekenen en bloedtestresultaten zullen worden gebruikt voor toekomstig onderzoek naar het ontwikkelen van nieuwe behandelingen voor MMA. De gegevens zullen worden verzameld van deelnemers met ernstige symptomen, zowel met als zonder levertransplantatie.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Gedetailleerde beschrijving

De term "geïsoleerde methylmalonacidemie" verwijst naar een groep aangeboren stofwisselingsstoornissen die gepaard gaan met een verhoogde methylmalonzuur (MMA)-concentratie in het bloed en de urine als gevolg van het onvermogen om methylmalonyl-co-enzym A (CoA) om te zetten in succinyl-CoA tijdens het propionyl-CoA-metabolisme in de mitochondriale matrix, zonder hyperhomocysteïnemie of homocystinurie, hypomethioninemie, of variaties in andere metabolieten, zoals malonzuur (Manoli 2016).

Hoewel de diagnose van geïsoleerde MMA kan voortkomen uit de identificatie van biallelische pathogene varianten in MCEE, MMAA, MMAB, MMADHC of MMUT, zal deze studie zich richten op een beter begrip van de klinische uitkomsten van deelnemers met alleen de MMUT biallelische mutatie.

Geïsoleerde MMA, geassocieerd met het MMUT-gen, is de meest voorkomende oorzaak van geïsoleerde MMA en bestaat als een continu spectrum van ziekte, afhankelijk van de hoeveelheid resterende enzymactiviteit en klinische symptomen. Historisch gezien is de ziekte gecategoriseerd als een complete (mut0) of gedeeltelijke (mut-) deficiëntie van het enzym methylmalonyl-CoA mutase. (Kruszka 2013, Manoli 2016) In de moderne praktijk worden ernstige en niet-ernstige vormen van MMA beschreven in plaats van het beschrijven van het patiëntensubtype op basis van genotype. Dit komt doordat het fenomeen van interallelische complementatie de voorspelling van genotype/fenotype/enzymactiviteit bemoeilijkt, omdat sommige individuen met twee pathogene varianten een mut- enzymatisch subtype kunnen hebben in de samengestelde toestand, maar een mut0 enzymatisch subtype in de homozygote toestand (Acquaviva 2005). De ernst van de ziekte wordt daarom voornamelijk onderscheiden door het type genetische mutatie, maar ook door de ernst van de symptomen. Ernstige MMA wordt vaak geassocieerd met mutaties die de activiteit van het enzym methylmalonyl-CoA mutase volledig elimineren (typisch mut0-vorm), die zich vroeg in de kindertijd voordoet en meer uitgesproken klinische kenmerken heeft, zoals ernstige metabole acidose, ontwikkelingsachterstanden en frequente metabole crises. Niet-ernstige MMA houdt vaker mutaties in die de enzymactiviteit verminderen maar niet elimineren (typisch mut- vorm) en kan later optreden met mildere kenmerken (Forny 2021).

De routinematige behandeling van MMA omvat strikte dieetbeperkingen, specifiek het beperken van bepaalde aminozuren (isoleucine, valine, methionine, threonine), carnitinesuppletie, en behandeling van hyperammoniëmie met ammoniakbinders en het beperken van de endogene productie van oneven-keten vetzuren. Vroege diagnose en tijdige start van de behandeling zijn cruciaal om metabole crises te minimaliseren, groei en ontwikkeling te verbeteren en neurologische complicaties te verminderen. Ondanks deze interventies blijft MMA echter een progressieve en levensbeperkende aandoening. Lever- en niertransplantaties zijn de enige effectieve behandelingen die beschikbaar zijn voor ernstige gevallen van MMA. Deze procedures, hoewel ze hoop bieden, brengen hun eigen risico's met zich mee, waaronder de noodzaak van compatibele donoren, het risico op afstoting, de vereiste van langdurige immunosuppressie en de mogelijkheid van andere klinische complicaties.

Ernstige MMA wordt behandeld met dieetbeheer, specifieke therapieën en patiënten kunnen een levertransplantatie ondergaan, terwijl patiënten met niet-ernstige MMA waarschijnlijk geen levertransplantatie zullen krijgen. Op de lange termijn zullen patiënten met ernstige MMA zonder levertransplantatie hogere percentages onomkeerbare morbiditeit en mortaliteit ontwikkelen (Forny 2021).

Studietype

Observationeel

Inschrijving (Geschat)

30

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • Italië
      • Milan, Italië, 20132
        • Nog niet aan het werven
        • OSR_San Raffaele
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Migliavacca, PhD
      • Roma, Italië, 00146
        • Nog niet aan het werven
        • OBGP (Bambino Gesu Ospedale Pediatrico)
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Martinelli, PhD
  • Spanje
      • Barcelona, Spanje, 08950
        • Nog niet aan het werven
        • SJD_San Joan de Deù Children's Hospital
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • García Cazorla, PhD
      • Madrid, Spanje, 28041
  • Verenigd Koninkrijk
      • London, Verenigd Koninkrijk, WC1N 3JH
        • Werving
        • GOSH NHS (Great Ormond Street Hospital for Children)
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Anupam, PhD
      • Manchester, Verenigd Koninkrijk, M13 9WL
  • Verenigde Staten
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19104
        • Nog niet aan het werven
        • CHOP (Children's hospital of Philadelphia)
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • can Ficicioglu, PhD
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Verenigde Staten, 15224
        • Nog niet aan het werven
        • UPMC (Children's hospital of Pittsburgh)
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Gerard Vockley, PhD

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Kind

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Bemonsteringsmethode

Niet-waarschijnlijkheidssteekproef

Studie Bevolking

De deelnemers zullen afkomstig zijn uit het deelnemende ziekenhuis waar zij routinematig worden gecontroleerd voor hun ziekte en hun routinematige zorg

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Leeftijd ≥16 jaar bij het screeningsbezoek
  2. Met of zonder eerdere lever- (of gecombineerde lever-/nier)transplantatie ten tijde van screening (opmerking: aantal getransplanteerde deelnemers beperkt tot n=15) 3. Bevestigde laboratoriumdiagnose van geïsoleerde MMA veroorzaakt door mutaties in het MMUT-gen (OPMERKING: als er tijdens het screeningsbezoek een historisch genetisch mutatieanalyseverslag beschikbaar was, maar dit niet afkomstig was van een CLIA/ISO15189-goedgekeurd laboratorium, zal er tijdens de studie een bevestigingsmonster worden afgenomen. Echter, het originele laboratoriumverslag zal voldoende zijn voor de beoordeling van de geschiktheid voor de studie).

4. Ernstig MMA-fenotype.

  • Voor niet-getransplanteerde deelnemers moeten alle volgende criteria (a-c) worden voldaan om te kwalificeren als "ernstig" MMA-fenotype:

    1. Serum methylmalonzuur (sMMA)-niveau van >100 µmol/L bij het screeningsbezoek
    2. Een ongepland SEH-bezoek, ziekenhuisopname of noodzaak voor het gebruik van het ziektedagdieetregime in de 12 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek
    3. Wordt geacht mogelijk in de toekomst levertransplantatie nodig te hebben om de metabole stabiliteit te verbeteren in overeenstemming met de MMA-transplantatierichtlijnen (Baumgartner 2014, Forny 2021, Sen 2023)

  • Voor deelnemers met een eerdere lever- of gecombineerde lever- en niertransplantatie, zal het fenotype van de deelnemer door de onderzoeker als ernstig worden beoordeeld als beide volgende voorwaarden van toepassing waren vóór de transplantatie:

    1. Pre-transplant serum methylmalonzuur (sMMA)-niveau van >100 µmol/L EN
    2. Transplantatie werd uitgevoerd om de metabole stabiliteit te verbeteren in overeenstemming met de MMA-transplantatierichtlijnen (Baumgartner 2014, Forny 2021, Sen 2023).

OPMERKING: De sMMA pre-transplant meting moet zijn verkregen binnen 6 maanden voorafgaand aan de transplantatie. Een alternatieve bloed MMA-concentratie kan worden gebruikt (bijv. plasma MMA, of droge bloedspot), als sMMA niet beschikbaar is. Details van de gebruikte test moeten worden verstrekt en aanvullende monsters zullen tijdens de studie worden verzameld om vergelijking met sMMA-resultaten mogelijk te maken.

Exclusiecriteria:

  1. Deelnemer/ouder/wettelijke voogd/verzorger niet bereid om toestemming te geven voor deelname
  2. Huidige deelname aan een andere interventionele of therapeutische studie
  3. Eerdere deelname aan een gentherapie klinische trial inclusief mRNA-therapie
  4. Deelnemers die, naar mening van de site-onderzoeker, niet in staat of ongeschikt zouden zijn om deel te nemen aan de eisen van de studie, bijvoorbeeld maar niet beperkt tot deelnemers die niet in staat zijn om naar protocolstudiebezoeken te reizen of deelnemers onder palliatieve zorg.
  5. Voor deelnemers die alleen post-levertransplant zijn, wordt de deelnemer uitgesloten als er geen eerdere pre-levertransplant metingen van bloed MMA beschikbaar zijn.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

Cohorten en interventies

Groep / Cohort
Ongeïmplanteerde ernstige MMA
zonder eerdere levertransplantatie (of gecombineerde lever-/nier transplantatie) ten tijde van screening
Getransplanteerde ernstige MMA
met eerdere levertransplantatie (of gecombineerde levertransplantatie/niertransplantatie) op het moment van screening

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Evaluatie van ziekteprogressie met behulp van biochemische biomarkers
Tijdsspanne: Baseline, maand 6, maand 12, maand 18, maand 24, maand 30 en maand 36
Verandering over tijd in biomarkers om ziekteprogressie en/of orgaantransplantatie te evalueren.
Baseline, maand 6, maand 12, maand 18, maand 24, maand 30 en maand 36

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Evalueer metabolische stabiliteit
Tijdsspanne: Baseline, Maand 6, Maand 12, Maand 18, Maand 24, Maand 30 en Maand 36
Aantal metabolische decompensatie-episodes (MDE's) longitudinaal beoordeeld om ziekteprogressie te evalueren, met of zonder orgaantransplantatie
Baseline, Maand 6, Maand 12, Maand 18, Maand 24, Maand 30 en Maand 36
Evalueer resultaten van ziekteverloop
Tijdsspanne: Baseline, Maand 6, Maand 12, Maand 18, Maand 24, Maand 30 en Maand 36
Ziekte-uitkomsten longitudinaal beoordeeld om ziekteprogressie te evalueren, met of zonder orgaantransplantatie
Baseline, Maand 6, Maand 12, Maand 18, Maand 24, Maand 30 en Maand 36

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Genespire Srl

Onderzoekers

  • Studie directeur: simon Hawkins, Genespire Srl

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

13 augustus 2026

Primaire voltooiing (Geschat)

1 augustus 2030

Studie voltooiing (Geschat)

1 augustus 2030

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

28 januari 2026

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

19 februari 2026

Eerst geplaatst (Werkelijk)

25 februari 2026

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

17 augustus 2026

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

14 augustus 2026

Laatst geverifieerd

1 augustus 2026

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • MMA-OBS-01

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

IPD-tijdsbestek voor delen

mei 2031

IPD delen Ondersteunend informatietype

  • MVO

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren