Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

En prospektiv studie av pediatriske deltakere opp til 16 års alder med metylmalonacidemi (MMA) forårsaket av mutasjoner i MMUT-genet

14. august 2026 oppdatert av: Genespire Srl

En prospektiv, longitudinell, observasjonsbasert, multicentrisk studie av pediatriske deltakere opp til 16 år med metylmalonyl-CoA mutase-mangel forårsaket av mutasjoner i MMUT-genet som resulterer i en diagnose av isolert metylmalonsyreacidemi (MMA).

Metylmalonsyreemi (MMA) er en alvorlig og sjelden tilstand som påvirker hvordan kroppen omdanner mat til energi. Hos personer med MMA mangler kroppen eller har svært lav aktivitet av et spesifikt protein (et enzym kalt metylmalonyl-CoA mutase (MMUT)) som trengs for å bryte ned visse proteiner og fettstoffer i daglig mat. Fordi denne prosessen ikke fungerer skikkelig, bygger det seg opp et skadelig stoff kalt metylmalonsyre i blodet og vevene, noe som forårsaker skade i kroppen.

De fleste med MMA har et endret MMUT-gen, som påvirker enzymet metylmalonyl-CoA mutase. MMA viser seg ofte i spedbarnsalderen eller tidlig barndom, men noen personer blir diagnostisert senere.

MMA rammer omtrent 1 av hver 100 000 født barn og påvirker primært lever, hjerne og nyrer. MMA medfører betydelige utfordringer ettersom det kan føre til komplikasjoner som farlige syrenivåer i blodet, problemer med hjernen og nervene, synsproblemer, problemer med hvordan bukspyttkjertelen, leveren og nyrene fungerer, samt vekst- og utviklingsforsinkelser.

Hovedformålet med denne observasjonsstudien som følger hvordan sykdommen utvikler seg over tid, er å samle nødvendige data og bevis for å bekrefte hvilke tegn i kroppen og blodprøveresultater som pålitelig kan vise sykdomsaktivitet relatert til MMA. Disse bekreftede tegnene og blodprøveresultatene vil bli brukt i fremtidig forskning på utvikling av nye behandlinger for MMA. Dataene vil bli samlet fra deltakere med alvorlige symptomer med og uten levertransplantasjon.

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Detaljert beskrivelse

Begrepet "isolert metylmalonsyreacidemi" refererer til en gruppe medfødte feil i metabolisme forbundet med forhøyet metylmalonsyre (MMA)-konsentrasjon i blod og urin som skyldes manglende evne til å metabolisere metylmalonyl-koenzym A (CoA) til sukcinyl-CoA under propionyl-CoA-metabolismen i mitokondriematrisen, uten hyperhomocysteinemi eller homocystinuri, hypometioninemi, eller variasjoner i andre metabolitter, som malonsyre (Manoli 2016).

Selv om diagnosen isolert MMA kan skyldes identifisering av biallele patogene varianter i enten MCEE, MMAA, MMAB, MMADHC eller MMUT, vil denne studien fokusere på bedre forståelse av kliniske utfall hos deltakere med kun MMUT biallele mutasjon.

Isolert MMA, assosiert med MMUT-genet, er den vanligste årsaken til isolert MMA, og forekommer som et kontinuerlig spekter av sykdom avhengig av mengden gjenværende enzymaktivitet og kliniske symptomer. Historisk har sykdommen blitt kategorisert som enten fullstendig (mut0) eller delvis (mut-) mangel på enzymet metylmalonyl-CoA mutase. (Kruszka 2013, Manoli 2016) I moderne praksis beskrives alvorlige og ikke-alvorlige former av MMA heller enn å beskrive pasientsubtype etter genotype. Dette er fordi fenomenet interallell komplementering gjør prediksjon av genotype/fenotype/enzymaktivitet vanskelig fordi noen individer som har to patogene varianter kan ha en mut- enzymatisk subtype i sammensatt tilstand, men en mut0 enzymatisk subtype i homozygot tilstand (Acquaviva 2005). Alvorlighetsgraden av sykdommen skilles derfor primært ut fra typen genetisk mutasjon, men også alvorlighetsgraden av symptomer. Alvorlig MMA er ofte assosiert med mutasjoner som fullstendig eliminerer aktiviteten til enzymet metylmalonyl-CoA mutase (vanligvis mut0-form) som presenterer seg tidlig i spedbarnsalderen og har mer uttalte kliniske trekk som alvorlig metabolsk acidose, utviklingsforsinkelser og hyppige metabolske kriser. Ikke-alvorlig MMA involverer hyppigere mutasjoner som reduserer, men ikke eliminerer, enzymaktivitet (vanligvis mut- form) og kan presentere seg senere med mildere trekk (Forny 2021).

Den rutinemessige behandlingen av MMA involverer strenge diettoppskrivninger, spesielt begrensning av visse aminosyrer (isoleucin, valin, metionin, treonin), karnitintilskudd, og behandling av hyperammonemi med ammoniakkscavengere og begrensning av endogen produksjon av odd-kjede fettsyrer. Tidlig diagnose og rask behandlingsstart er avgjørende for å minimere metabolske kriser, forbedre vekst og utvikling, og redusere nevrologiske komplikasjoner. Men til tross for disse tiltakene forblir MMA en progressiv og livsbegrensende tilstand. Lever- og nyretransplantasjoner er de eneste effektive behandlingene tilgjengelige for alvorlige tilfeller av MMA. Disse prosedyrene, selv om de tilbyr håp, kommer med sine egne risikoer, inkludert behov for kompatible donorer, risiko for avstøtning, krav om langvarig immunsuppresjon, og mulighet for andre kliniske komplikasjoner.

Alvorlig MMA håndteres med dietthåndtering, spesifikke terapier og pasienter kan motta levertransplantasjon, mens pasienter med ikke-alvorlig MMA er usannsynlig å motta levertransplantasjon. Langsiktig uten levertransplantasjon vil pasienter med alvorlig MMA utvikle høyere rater av irreversibel morbiditet og dødelighet (Forny 2021).

Studietype

Observasjonsmessig

Registrering (Antatt)

30

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studer Kontakt Backup

Studiesteder

  • Forente stater
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater, 19104
        • Har ikke rekruttert ennå
        • CHOP (Children's hospital of Philadelphia)
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • can Ficicioglu, PhD
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Forente stater, 15224
        • Har ikke rekruttert ennå
        • UPMC (Children's hospital of Pittsburgh)
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Gerard Vockley, PhD
  • Italia
      • Milan, Italia, 20132
        • Har ikke rekruttert ennå
        • OSR_San Raffaele
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Migliavacca, PhD
      • Roma, Italia, 00146
        • Har ikke rekruttert ennå
        • OBGP (Bambino Gesu Ospedale Pediatrico)
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Martinelli, PhD
  • Spania
      • Barcelona, Spania, 08950
        • Har ikke rekruttert ennå
        • SJD_San Joan de Deù Children's Hospital
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • García Cazorla, PhD
      • Madrid, Spania, 28041
  • Storbritannia
      • London, Storbritannia, WC1N 3JH
        • Rekruttering
        • GOSH NHS (Great Ormond Street Hospital for Children)
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Anupam, PhD
      • Manchester, Storbritannia, M13 9WL

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

  • Barn

Tar imot friske frivillige

Nei

Prøvetakingsmetode

Ikke-sannsynlighetsprøve

Studiepopulasjon

Deltakerne vil komme fra det deltakende sykehuset der de rutinemessig følges opp for sykdommen sin og mottar sin rutinemessige behandling

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Alder ≥16 år ved screeningbesøk
  2. Med eller uten tidligere levertransplantasjon (eller kombinert lever/nyretransplantasjon) ved screeningtidspunkt (merk: antall transplanterte deltakere begrenset til n=15) 3. Bekreftet laboratoriediagnose av isolert MMA forårsaket av mutasjoner i MMUT-genet (MERK: hvis en historisk genetisk mutasjonsanalyserapport var tilgjengelig ved screeningbesøket, men ikke var fra et CLIA/ISO15189-godkjent laboratorium, vil en bekreftelsesprøve tas under studien. Den opprinnelige laboratorierapporten vil imidlertid være tilstrekkelig for vurdering av studieegnethet).

4. Alvorlig MMA-fenotype.

  • For ikke-transplanterte deltakere må alle følgende kriterier (a-c) være oppfylt for å kvalifisere som "alvorlig" MMA-fenotype:

    1. Serum metylmalonsyre (sMMA)-nivå på >100 µmol/L ved screeningbesøket
    2. Et uplanlagt legevaktbesøk, innleggelse eller behov for bruk av sykedagsdiett i løpet av de 12 månedene før screeningbesøket
    3. Vurdert til potensielt å kreve fremtidig levertransplantasjon for å forbedre metabolsk stabilitet i samsvar med MMA-transplantasjonsretningslinjer (Baumgartner 2014, Forny 2021, Sen 2023)

  • For deltakere med tidligere levertransplantasjon eller kombinert lever- og nyretransplantasjon, vil deltakerens fenotype bli vurdert av forskeren som alvorlig hvis begge følgende var tilfelle før transplantasjon:

    1. Pre-transplant serum metylmalonsyre (sMMA)-nivå på >100 µmol/L OG
    2. Transplantasjon ble utført for å forbedre metabolsk stabilitet i samsvar med MMA-transplantasjonsretningslinjer (Baumgartner 2014, Forny 2021, Sen 2023).

MERK: sMMA pre-transplant-måling må ha blitt innhentet innen 6 måneder før transplantasjon. En alternativ blod-MMA-konsentrasjon kan brukes (f.eks. plasma MMA, eller tørr blodflekk), hvis sMMA ikke er tilgjengelig. Detaljer om brukt assay må oppgis, og ytterligere prøver vil bli samlet inn under studien for å muliggjøre sammenligning med sMMA-resultater.

Eksklusjonskriterier:

  1. Deltaker/forelder/verge/omsorgsperson ikke villig til å samtykke til deltakelse
  2. Nåværende deltakelse i en annen intervensjons- eller terapeutisk studie
  3. Tidligere deltakelse i en genterapiklinisk studie inkludert mRNA-terapi
  4. Deltakere som, etter stedets forskers mening, ville være ute av stand til eller uegnet til å delta i studiens krav, for eksempel, men ikke begrenset til, deltakere som ikke kan reise til protokollstudiebesøk eller deltakere under palliativ behandling.
  5. For deltakere som kun er post-levertransplantasjon, vil deltakeren bli ekskludert hvis ingen tidligere pre-levertransplantasjonsmålinger av blod-MMA er tilgjengelige.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

Kohorter og intervensjoner

Gruppe / Kohort
Alvorlig MMA uten transplantasjon
uten tidligere levertransplantasjon (eller kombinert lever-/nyretransplantasjon) på tidspunktet for screening
Transplantert alvorlig MMA
med tidligere levertransplantasjon (eller kombinert lever-/nyretransplantasjon) ved screeningtidspunktet

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Evaluering av sykdomsprogresjon ved bruk av biokjemiske biomarkører
Tidsramme: Baseline, måned 6, måned 12, måned 18, måned 24, måned 30 og måned 36
Endring over tid i biomarkører for å evaluere sykdomsprogresjon og/eller organtransplantasjon.
Baseline, måned 6, måned 12, måned 18, måned 24, måned 30 og måned 36

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Evaluer metabolsk stabilitet
Tidsramme: Baseline, måned 6, måned 12, måned 18, måned 24, måned 30 og måned 36
Antall metaboliske dekompensasjonsepisoder (MDE) vurdert longitudinelt for å evaluere sykdomsprogresjon, med eller uten organtransplantasjon
Baseline, måned 6, måned 12, måned 18, måned 24, måned 30 og måned 36
Evaluer sykdomsforløpets utfall
Tidsramme: Baseline, måned 6, måned 12, måned 18, måned 24, måned 30 og måned 36
Sykdomsutfall vurdert longitudinelt for å evaluere sykdomsprogresjon, med eller uten organtransplantasjon
Baseline, måned 6, måned 12, måned 18, måned 24, måned 30 og måned 36

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Genespire Srl

Etterforskere

  • Studieleder: simon Hawkins, Genespire Srl

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

13. august 2026

Primær fullføring (Antatt)

1. august 2030

Studiet fullført (Antatt)

1. august 2030

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

28. januar 2026

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

19. februar 2026

Først lagt ut (Faktiske)

25. februar 2026

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

17. august 2026

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

14. august 2026

Sist bekreftet

1. august 2026

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • MMA-OBS-01

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

JA

IPD-delingstidsramme

mai 2031

IPD-deling Støtteinformasjonstype

  • CSR

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere