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Eine prospektive Studie mit pädiatrischen Teilnehmern bis zum Alter von 16 Jahren mit Methylmalonazidämie (MMA) aufgrund von Mutationen im MMUT-Gen

19. Februar 2026 aktualisiert von: Genespire Srl

Eine prospektive, longitudinale, beobachtende, multizentrische Studie mit pädiatrischen Teilnehmern bis zum Alter von 16 Jahren mit Methylmalonyl-CoA-Mutase-Mangel, verursacht durch Mutationen im MMUT-Gen, die zu einer Diagnose von isolierter Methylmalonazidämie (MMA) führen.

Methylmalonazidämie (MMA) ist eine schwere und seltene Erkrankung, die beeinflusst, wie der Körper Nahrung in Energie umwandelt. Bei Menschen mit MMA fehlt dem Körper ein spezifisches Protein (ein Enzym namens Methylmalonyl-CoA-Mutase (MMUT)) oder es weist eine sehr geringe Aktivität auf, das benötigt wird, um bestimmte Proteine und Fette in der alltäglichen Nahrung abzubauen. Da dieser Prozess nicht richtig funktioniert, baut sich eine schädliche Substanz namens Methylmalonsäure im Blut und Gewebe auf und verursacht Schäden im Körper.

Die meisten Menschen mit MMA haben ein verändertes MMUT-Gen, das das Enzym Methylmalonyl-CoA-Mutase beeinflusst. MMA tritt oft im Säuglings- oder frühen Kindesalter auf, aber bei einigen Menschen wird die Diagnose später gestellt.

MMA betrifft etwa 1 von 100.000 geborenen Babys und betrifft hauptsächlich Leber, Gehirn und Nieren. MMA stellt erhebliche Herausforderungen dar, da sie zu Komplikationen führen kann, wie gefährliche Säurewerte im Blut, Probleme mit Gehirn und Nerven, Sehprobleme, Probleme mit der Funktion von Bauchspeicheldrüse, Leber und Nieren sowie Wachstums- und Entwicklungsverzögerungen.

Der Hauptzweck dieser Beobachtungsstudie, die verfolgt, wie sich die Krankheit im Laufe der Zeit entwickelt, besteht darin, notwendige Daten und Beweise zu sammeln, um zu bestätigen, welche Anzeichen im Körper und Bluttest-Ergebnisse zuverlässig die Krankheitsaktivität im Zusammenhang mit MMA zeigen können. Diese bestätigten Anzeichen und Bluttest-Ergebnisse werden für zukünftige Forschung zur Entwicklung neuer Behandlungen für MMA verwendet. Die Daten werden von Teilnehmern mit schweren Symptomen mit und ohne Lebertransplantation gesammelt.

Studienübersicht

Status

Noch keine Rekrutierung

Bedingungen

Detaillierte Beschreibung

Der Begriff "isolierte Methylmalonazidämie" bezieht sich auf eine Gruppe angeborener Stoffwechselstörungen, die mit einer erhöhten Methylmalonsäure (MMA)-Konzentration im Blut und Urin einhergehen, die auf das Versagen des Stoffwechsels von Methylmalonyl-Coenzym A (CoA) in Succinyl-CoA während des Propionyl-CoA-Stoffwechsels in der mitochondrialen Matrix zurückzuführen sind, ohne Hyperhomocysteinämie oder Homocystinurie, Hypomethioninämie oder Veränderungen anderer Metaboliten wie Malonsäure (Manoli 2016).

Obwohl die Diagnose einer isolierten MMA durch die Identifizierung biallelischer pathogener Varianten in MCEE, MMAA, MMAB, MMADHC oder MMUT gestellt werden kann, konzentriert sich diese Studie darauf, die klinischen Ergebnisse von Teilnehmern mit der MMUT-biallelischen Mutation besser zu verstehen.

Die isolierte MMA, die mit dem MMUT-Gen assoziiert ist, ist die häufigste Ursache für isolierte MMA und existiert als kontinuierliches Krankheitsspektrum, das von der Menge der verbleibenden Enzymaktivität und den klinischen Symptomen abhängt. Historisch wurde die Krankheit entweder als vollständiger (mut0) oder partieller (mut-) Mangel des Enzyms Methylmalonyl-CoA-Mutase kategorisiert. (Kruszka 2013, Manoli 2016) In der modernen Praxis werden schwere und nicht-schwere Formen von MMA beschrieben, anstatt den Patientensubtyp nach Genotyp zu beschreiben. Dies liegt daran, dass das Phänomen der interallelen Komplementation die Vorhersage von Genotyp/Phänotyp/Enzymaktivität erschwert, da einige Personen mit zwei pathogenen Varianten im zusammengesetzten Zustand einen mut- Enzymsubtyp, im homozygoten Zustand jedoch einen mut0 Enzymsubtyp aufweisen können (Acquaviva 2005). Der Schweregrad der Krankheit wird daher hauptsächlich durch die Art der genetischen Mutation, aber auch durch den Schweregrad der Symptome unterschieden. Schwere MMA ist oft mit Mutationen verbunden, die die Aktivität des Enzyms Methylmalonyl-CoA-Mutase vollständig ausschalten (typischerweise mut0-Form), die sich früh im Säuglingsalter zeigt und ausgeprägtere klinische Merkmale wie schwere metabolische Azidose, Entwicklungsverzögerungen und häufige metabolische Krisen aufweist. Nicht-schwere MMA betrifft häufiger Mutationen, die die Enzymaktivität reduzieren, aber nicht ausschalten (typischerweise mut-Form) und kann später mit milderen Merkmalen auftreten (Forny 2021).

Die routinemäßige Behandlung von MMA umfasst strenge diätetische Einschränkungen, insbesondere die Begrenzung bestimmter Aminosäuren (Isoleucin, Valin, Methionin, Threonin), Carnitin-Supplementierung und die Behandlung von Hyperammonämie mit Ammoniakfängern sowie die Begrenzung der endogenen Produktion von ungeradzahligen Fettsäuren. Eine frühzeitige Diagnose und der rasche Beginn der Behandlung sind entscheidend, um metabolische Krisen zu minimieren, Wachstum und Entwicklung zu verbessern und neurologische Komplikationen zu reduzieren. Trotz dieser Interventionen bleibt MMA jedoch eine fortschreitende und lebensbegrenzende Erkrankung. Leber- und Nierentransplantationen sind die einzigen wirksamen Behandlungen, die für schwere Fälle von MMA verfügbar sind. Diese Verfahren, die Hoffnung bieten, bringen ihre eigenen Risiken mit sich, einschließlich der Notwendigkeit kompatibler Spender, des Abstoßungsrisikos, der Notwendigkeit einer langfristigen Immunsuppression und der Möglichkeit anderer klinischer Komplikationen.

Schwere MMA wird mit diätetischem Management und spezifischen Therapien behandelt, und Patienten können eine Lebertransplantation erhalten, während Patienten mit nicht-schwerer MMA wahrscheinlich keine Lebertransplantation erhalten. Langfristig entwickeln Patienten mit schwerer MMA ohne Lebertransplantation höhere Raten irreversibler Morbidität und Mortalität (Forny 2021).

Studientyp

Beobachtungs

Einschreibung (Geschätzt)

30

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Italien
      • Milan, Italien, 20132
      • Roma, Italien, 00146
        • OBGP (Bambino Gesu Ospedale Pediatrico)
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Martinelli, PhD
  • Spanien
      • Barcelona, Spanien, 08950
        • SJD_San Joan de Deù Children's Hospital
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • García Cazorla, PhD
      • Madrid, Spanien, 28041
  • Vereinigte Staaten
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19104
        • CHOP (Children's hospital of Philadelphia)
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • can Ficicioglu, PhD
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15224
        • UPMC (Children's hospital of Pittsburgh)
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Gerard Vockley, PhD
  • Vereinigtes Königreich
      • London, Vereinigtes Königreich, WC1N 3JH
      • Manchester, Vereinigtes Königreich, M13 9WL

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Kind

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Probenahmeverfahren

Nicht-Wahrscheinlichkeitsprobe

Studienpopulation

Die Teilnehmer werden aus dem teilnehmenden Krankenhaus kommen, wo sie routinemäßig wegen ihrer Erkrankung nachuntersucht werden und ihre Routineversorgung erhalten

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Alter ≥16 Jahre beim Screening-Besuch
  2. Mit oder ohne vorheriger Leber- (oder kombinierter Leber-/Nieren-)Transplantation zum Zeitpunkt des Screenings (Hinweis: Anzahl der transplantierten Teilnehmer auf n=15 begrenzt) 3. Bestätigte Labordiagnose von isolierter MMA verursacht durch Mutationen im MMUT-Gen (HINWEIS: Wenn beim Screening-Besuch ein historischer genetischer Mutationsanalysebericht verfügbar war, der jedoch nicht von einem CLIA-/ISO15189-zertifizierten Labor stammte, wird während der Studie eine Bestätigungsprobe entnommen. Der ursprüngliche Laborbericht reicht jedoch für die Berücksichtigung der Studieneignung aus).

4. Schweres MMA-Phänotyp.

  • Für nicht transplantierte Teilnehmer müssen alle folgenden Kriterien (a-c) erfüllt sein, um als "schwerer" MMA-Phänotyp zu gelten:

    1. Serum-Methylmalonsäure (sMMA)-Spiegel von >100 µmol/L beim Screening-Besuch
    2. Ein ungeplanter Notaufnahmebesuch, Krankenhausaufenthalt oder die Notwendigkeit der Anwendung des Krankheitstag-Ernährungsregimes in den 12 Monaten vor dem Screening-Besuch
    3. Als potenziell zukünftig lebertransplantationsbedürftig zur Verbesserung der metabolischen Stabilität gemäß den MMA-Transplantationsrichtlinien (Baumgartner 2014, Forny 2021, Sen 2023) eingeschätzt

  • Für Teilnehmer mit vorheriger Leber- oder kombinierter Leber- und Nierentransplantation wird der Phänotyp des Teilnehmers vom Prüfarzt als schwer eingestuft, wenn vor der Transplantation beide der folgenden Punkte zutrafen:

    1. Prä-transplantativer Serum-Methylmalonsäure (sMMA)-Spiegel von >100 µmol/L UND
    2. Die Transplantation wurde zur Verbesserung der metabolischen Stabilität gemäß den MMA-Transplantationsrichtlinien (Baumgartner 2014, Forny 2021, Sen 2023) durchgeführt.

HINWEIS: Die sMMA-Prä-transplantat-Messung muss innerhalb von 6 Monaten vor der Transplantation erfolgt sein. Eine alternative Blut-MMA-Konzentration kann verwendet werden (z.B. Plasma-MMA oder Trockenblutspot), wenn sMMA nicht verfügbar ist. Details des verwendeten Assays müssen bereitgestellt werden, und während der Studie werden zusätzliche Proben gesammelt, um einen Vergleich mit sMMA-Ergebnissen zu ermöglichen.

Ausschlusskriterien:

  1. Teilnehmer/Eltern/gesetzlicher Vormund/Betreuer nicht bereit, der Teilnahme zuzustimmen
  2. Aktuelle Teilnahme an einer anderen interventionellen oder therapeutischen Studie
  3. Frühere Teilnahme an einer Gentherapie-Studie einschließlich mRNA-Therapie
  4. Teilnehmer, die nach Einschätzung des Standortprüfarztes nicht in der Lage oder ungeeignet wären, an den Anforderungen der Studie teilzunehmen, zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Teilnehmer, die nicht zu den Protokollstudienbesuchen reisen können oder Teilnehmer in Palliativpflege.
  5. Für Teilnehmer, die ausschließlich nach Lebertransplantation sind, wird der Teilnehmer ausgeschlossen, wenn keine vorherigen prä-Lebertransplantat-Messungen von Blut-MMA verfügbar sind.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

Kohorten und Interventionen

Gruppe / Kohorte
Nicht transplantierte schwere MMA
ohne vorherige Leber- (oder kombinierte Leber-/Nieren-)Transplantation zum Zeitpunkt des Screenings
Transplantierter schwerer MMA
mit vorheriger Leber- (oder kombinierter Leber-/Nieren-)Transplantation zum Zeitpunkt des Screenings

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Bewertung des Krankheitsverlaufs anhand biochemischer Biomarker
Zeitfenster: Baseline, Monat 6, Monat 12, Monat 18, Monat 24, Monat 30 und Monat 36
Veränderung von Biomarkern über die Zeit zur Bewertung des Krankheitsfortschritts und/oder der Organtransplantation.
Baseline, Monat 6, Monat 12, Monat 18, Monat 24, Monat 30 und Monat 36

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Metabolische Stabilität bewerten
Zeitfenster: Baseline, Monat 6, Monat 12, Monat 18, Monat 24, Monat 30 und Monat 36
Anzahl metabolischer Dekompensationsepisoden (MDEs), die longitudinal bewertet werden, um den Krankheitsverlauf mit oder ohne Organtransplantation zu evaluieren
Baseline, Monat 6, Monat 12, Monat 18, Monat 24, Monat 30 und Monat 36
Ergebnisse der Krankheitsverlaufsentwicklung bewerten
Zeitfenster: Baseline, Monat 6, Monat 12, Monat 18, Monat 24, Monat 30 und Monat 36
Krankheitsverläufe werden longitudinal beurteilt, um die Krankheitsprogression mit oder ohne Organtransplantation zu evaluieren
Baseline, Monat 6, Monat 12, Monat 18, Monat 24, Monat 30 und Monat 36

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Genespire Srl

Ermittler

  • Studienleiter: simon Hawkins, Genespire Srl

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Geschätzt)

1. Mai 2026

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Mai 2030

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Mai 2030

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

28. Januar 2026

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

19. Februar 2026

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

25. Februar 2026

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

25. Februar 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

19. Februar 2026

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2026

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • MMA-OBS-01

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

IPD-Sharing-Zeitrahmen

Mai 2031

Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen

  • CSR

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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