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Uno Studio Prospettico su Partecipanti Pediatrici fino a 16 Anni di Età con Acidemia Metilmalonica (MMA) Causata da Mutazioni nel Gene MMUT

19 febbraio 2026 aggiornato da: Genespire Srl

Uno Studio Prospettico, Longitudinale, Osservazionale, Multicentrico su Partecipanti Pediatrici fino a 16 Anni di Età con Deficit di Metilmalonil-CoA Mutasi Causato da Mutazioni nel Gene MMUT che Risulta in una Diagnosi di Acidemia Metilmalonica Isolata (MMA).

L'Acidemia Metilmalonica (MMA) è una condizione grave e rara che influisce sul modo in cui il corpo trasforma il cibo in energia. Nelle persone con MMA, il corpo manca o ha un'attività molto bassa di una proteina specifica (un enzima chiamato metilmalonil-CoA mutasi (MMUT)) necessaria per scomporre determinate proteine e grassi presenti negli alimenti quotidiani. Poiché questo processo non funziona correttamente, una sostanza dannosa chiamata acido metilmalonico si accumula nel sangue e nei tessuti, causando danni all'organismo.

La maggior parte delle persone con MMA ha un gene MMUT alterato, che influisce sull'enzima metilmalonil-CoA mutasi. L'MMA spesso si manifesta nella prima infanzia, ma alcune persone vengono diagnosticate più tardi.

L'MMA colpisce circa 1 ogni 100.000 neonati e interessa principalmente il fegato, il cervello e i reni. L'MMA presenta sfide significative poiché può causare complicazioni come livelli pericolosi di acidi nel sangue, problemi al cervello e ai nervi, problemi alla vista, problemi al funzionamento del pancreas, del fegato e dei reni, nonché ritardi nella crescita e nello sviluppo.

Lo scopo principale di questo studio osservazionale che monitora l'evoluzione della malattia nel tempo è raccogliere dati e prove necessarie per confermare quali segni nel corpo e quali risultati degli esami del sangue possono mostrare in modo affidabile l'attività della malattia legata all'MMA. Questi segni e risultati degli esami del sangue confermati saranno utilizzati per future ricerche per sviluppare nuovi trattamenti per l'MMA. I dati saranno raccolti da partecipanti con sintomi gravi, con e senza trapianto di fegato.

Panoramica dello studio

Stato

Non ancora reclutamento

Condizioni

Descrizione dettagliata

Il termine "acidemia metilmalonica isolata" si riferisce a un gruppo di errori congeniti del metabolismo associati a una concentrazione elevata di acido metilmalonico (MMA) nel sangue e nelle urine, derivanti dall'incapacità di metabolizzare il metilmalonil-coenzima A (CoA) in succinil-CoA durante il metabolismo del propionil-CoA nella matrice mitocondriale, senza iperomocisteinemia o omocistinuria, ipometioninemia o variazioni in altri metaboliti, come l'acido malonico (Manoli 2016).

Sebbene la diagnosi di MMA isolata possa derivare dall'identificazione di varianti patogeniche bialleliche in MCEE, MMAA, MMAB, MMADHC o MMUT, questo studio si concentrerà sulla migliore comprensione degli esiti clinici dei partecipanti con la sola mutazione biallelica MMUT.

La MMA isolata, associata al gene MMUT, è la causa più comune di MMA isolata, ed esiste come uno spettro continuo di malattia a seconda della quantità di attività enzimatica residua e dei sintomi clinici. Storicamente, la malattia è stata categorizzata come deficienza completa (mut0) o parziale (mut-) dell'enzima metilmalonil-CoA mutasi. (Kruszka 2013, Manoli 2016) Nella pratica moderna, vengono descritte forme gravi e non gravi di MMA piuttosto che descrivere il sottotipo del paziente in base al genotipo. Ciò perché il fenomeno della complementazione interallelica rende difficile la previsione del genotipo/fenotipo/attività enzimatica, poiché alcuni individui con due varianti patogeniche possono avere un sottotipo enzimatico mut- nello stato composto ma un sottotipo enzimatico mut0 nello stato omozigote (Acquaviva 2005). La gravità della malattia è quindi distinta principalmente dal tipo di mutazione genetica ma anche dalla gravità dei sintomi. La MMA grave è spesso associata a mutazioni che eliminano completamente l'attività dell'enzima metilmalonil-CoA mutasi (tipicamente forma mut0), che si manifesta precocemente nell'infanzia e presenta caratteristiche cliniche più pronunciate, come acidosi metabolica grave, ritardi dello sviluppo e frequenti crisi metaboliche. La MMA non grave coinvolge più frequentemente mutazioni che riducono ma non eliminano l'attività enzimatica (tipicamente forma mut-) e può manifestarsi più tardi con caratteristiche più lievi (Forny 2021).

La gestione routinaria della MMA comporta restrizioni dietetiche rigorose, in particolare la limitazione di alcuni aminoacidi (isoleucina, valina, metionina, treonina), l'integrazione di carnitina e il trattamento dell'iperammoniemia con sequestranti dell'ammoniaca e la limitazione della produzione endogena di acidi grassi a catena dispari. Una diagnosi precoce e un tempestivo avvio del trattamento sono cruciali per minimizzare le crisi metaboliche, migliorare la crescita e lo sviluppo e ridurre le complicanze neurologiche. Tuttavia, nonostante questi interventi, la MMA rimane una condizione progressiva e limitante per la vita. I trapianti di fegato e rene sono gli unici trattamenti efficaci disponibili per i casi gravi di MMA. Queste procedure, sebbene offrano speranza, comportano una serie di rischi, tra cui la necessità di donatori compatibili, il rischio di rigetto, la necessità di immunosoppressione a lungo termine e la possibilità di altre complicanze cliniche.

La MMA grave viene gestita con gestione dietetica, terapie specifiche e i pazienti possono ricevere un trapianto di fegato, mentre i pazienti con MMA non grave hanno meno probabilità di ricevere un trapianto di fegato. A lungo termine, senza trapianto di fegato, i pazienti con MMA grave svilupperanno tassi più elevati di morbilità irreversibile e mortalità (Forny 2021).

Tipo di studio

Osservativo

Iscrizione (Stimato)

30

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Italia
      • Milan, Italia, 20132
      • Roma, Italia, 00146
        • OBGP (Bambino Gesu Ospedale Pediatrico)
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Martinelli, PhD
  • Regno Unito
      • London, Regno Unito, WC1N 3JH
        • GOSH NHS (Great Ormond Street Hospital for Children)
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Anupam, PhD
      • Manchester, Regno Unito, M13 9WL
  • Spagna
      • Barcelona, Spagna, 08950
        • SJD_San Joan de Deù Children's Hospital
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • García Cazorla, PhD
      • Madrid, Spagna, 28041
  • Stati Uniti
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19104
        • CHOP (Children's hospital of Philadelphia)
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • can Ficicioglu, PhD
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Stati Uniti, 15224
        • UPMC (Children's hospital of Pittsburgh)
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Gerard Vockley, PhD

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Bambino

Accetta volontari sani

No

Metodo di campionamento

Campione non probabilistico

Popolazione di studio

I partecipanti proverranno dall'ospedale partecipante dove sono regolarmente seguiti per la loro malattia e ricevono le cure di routine

Descrizione

Criteri di inclusione:

  1. Età ≥16 anni alla visita di screening
  2. Con o senza precedente trapianto di fegato (o trapianto combinato fegato/rene) al momento dello screening (nota: numero di partecipanti trapiantati limitato a n=15) 3. Diagnosi di laboratorio confermata di MMA isolata causata da mutazioni nel gene MMUT (NOTA: se un referto storico di analisi mutazionale genetica era disponibile alla visita di Screening ma non proveniva da un laboratorio approvato CLIA/ISO15189, verrà prelevato un campione di conferma durante lo studio. Tuttavia il referto di laboratorio originale sarà sufficiente per la valutazione dell'idoneità allo studio)..

4. Fenotipo di MMA grave.

  • Per i partecipanti non trapiantati, tutti i seguenti criteri (a-c) devono essere soddisfatti per qualificarsi come fenotipo di MMA "grave":

    1. Livello di acido metilmalonico sierico (sMMA) >100 µmol/L alla visita di Screening
    2. Una visita al pronto soccorso non programmata, un ricovero ospedaliero o la necessità di utilizzare la dieta per giorni di malattia nei 12 mesi precedenti la visita di screening
    3. Considerati potenzialmente bisognosi di un futuro trapianto di fegato per migliorare la stabilità metabolica in accordo con le linee guida per il trapianto di MMA (Baumgartner 2014, Forny 2021, Sen 2023)

  • Per i partecipanti con precedente trapianto di fegato o trapianto combinato di fegato e rene, il fenotipo del partecipante sarà giudicato grave dallo Sperimentatore se entrambe le seguenti condizioni erano applicabili prima del trapianto:

    1. Livello pre-trapianto di acido metilmalonico sierico (sMMA) >100 µmol/L E
    2. Il trapianto è stato eseguito per migliorare la stabilità metabolica in accordo con le linee guida per il trapianto di MMA (Baumgartner 2014, Forny 2021, Sen 2023).

NOTA: la misurazione sMMA pre-trapianto deve essere stata ottenuta entro 6 mesi prima del trapianto. Può essere utilizzata una concentrazione alternativa di MMA nel sangue (es. MMA plasmatico, o spot di sangue secco), se sMMA non è disponibile. Devono essere forniti i dettagli del saggio utilizzato e durante lo studio verranno raccolti ulteriori campioni per consentire il confronto con i risultati sMMA.

Criteri di esclusione:

  1. Partecipante/genitore/tutore legale/assistente non disposto a fornire il consenso alla partecipazione
  2. Partecipazione attuale a un altro studio interventistico o terapeutico
  3. Precedente partecipazione a una sperimentazione clinica di terapia genica inclusa la terapia mRNA
  4. Partecipanti che, a giudizio dello Sperimentatore del sito, sarebbero incapaci o inadatti a partecipare alle richieste dello studio, ad esempio ma non limitato a partecipanti incapaci di recarsi alle visite di studio del protocollo o partecipanti in cure palliative.
  5. Per i partecipanti che sono solo post-trapianto di fegato, il partecipante sarà escluso se non sono disponibili misurazioni precedenti al trapianto di fegato di MMA nel sangue.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

Coorti e interventi

Gruppo / Coorte
MMA grave non trapiantata
senza precedente trapianto di fegato (o trapianto combinato fegato/reni) al momento dello screening
Trapiantato grave MMA
con precedente trapianto di fegato (o trapianto combinato fegato/rene) al momento dello screening

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Valutazione della progressione della malattia mediante biomarcatori biochimici
Lasso di tempo: Baseline, Mese 6, Mese 12, Mese 18, Mese 24, Mese 30 e Mese 36
Cambiamenti nel tempo dei biomarcatori per valutare la progressione della malattia e/o il trapianto d'organo.
Baseline, Mese 6, Mese 12, Mese 18, Mese 24, Mese 30 e Mese 36

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Valutare la stabilità metabolica
Lasso di tempo: Baseline, Mese 6, Mese 12, Mese 18, Mese 24, Mese 30 e Mese 36
Numero di episodi di scompenso metabolico (MDE) valutati longitudinalmente per valutare la progressione della malattia, con o senza trapianto d'organo
Baseline, Mese 6, Mese 12, Mese 18, Mese 24, Mese 30 e Mese 36
Valutare gli esiti della traiettoria della malattia
Lasso di tempo: Baseline, Mese 6, Mese 12, Mese 18, Mese 24, Mese 30 e Mese 36
Esiti della malattia valutati longitudinalmente per valutare la progressione della malattia, con o senza trapianto d'organo
Baseline, Mese 6, Mese 12, Mese 18, Mese 24, Mese 30 e Mese 36

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Genespire Srl

Investigatori

  • Direttore dello studio: simon Hawkins, Genespire Srl

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Stimato)

1 maggio 2026

Completamento primario (Stimato)

1 maggio 2030

Completamento dello studio (Stimato)

1 maggio 2030

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

28 gennaio 2026

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

19 febbraio 2026

Primo Inserito (Effettivo)

25 febbraio 2026

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

25 febbraio 2026

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

19 febbraio 2026

Ultimo verificato

1 febbraio 2026

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • MMA-OBS-01

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Periodo di condivisione IPD

Maggio 2031

Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD

  • RSI

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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