Um Estudo Prospectivo de Participantes Pediátricos até aos 16 Anos de Idade com Acidemia Metilmalónica (MMA) Devido a Mutações no Gene MMUT
Um Estudo Prospetivo, Longitudinal, Observacional e Multicêntrico de Participantes Pediátricos até aos 16 Anos de Idade com Deficiência de Metilmalonil-CoA Mutase Causada por Mutações no Gene MMUT que Resultam num Diagnóstico de Acidemia Metilmalónica Isolada (MMA).
A Acidémia Metilmalónica (MMA) é uma doença grave e rara que afeta a forma como o corpo transforma os alimentos em energia. Nas pessoas com MMA, o corpo não tem ou tem uma atividade muito baixa de uma proteína específica (uma enzima chamada metilmalonil-CoA mutase (MMUT)) necessária para decompor certas proteínas e gorduras nos alimentos do dia a dia. Como este processo não funciona corretamente, uma substância nociva chamada ácido metilmalónico acumula-se no sangue e nos tecidos, causando danos no corpo.
A maioria das pessoas com MMA tem um gene MMUT alterado, o que afeta a enzima metilmalonil-CoA mutase. A MMA aparece frequentemente na infância ou na primeira infância, mas algumas pessoas são diagnosticadas mais tarde.
A MMA afeta aproximadamente 1 em cada 100.000 bebés nascidos e afeta principalmente o fígado, o cérebro e os rins. A MMA apresenta desafios significativos, pois pode resultar em complicações como níveis perigosos de ácido no sangue, problemas com o cérebro e os nervos, problemas de visão, problemas com o funcionamento do pâncreas, fígado e rins, bem como atrasos no crescimento e desenvolvimento.
O principal objetivo deste estudo observacional que acompanha a evolução da doença ao longo do tempo é recolher os dados e evidências necessários para confirmar quais os sinais no corpo e os resultados dos exames ao sangue podem mostrar de forma fiável a atividade da doença relacionada com a MMA. Estes sinais e resultados dos exames ao sangue confirmados serão utilizados para futuras investigações sobre o desenvolvimento de novos tratamentos para a MMA. Os dados serão recolhidos de participantes com sintomas graves, com e sem transplante de fígado.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
O termo "acidemia metilmalónica isolada" refere-se a um grupo de erros inatos do metabolismo associados a uma concentração elevada de ácido metilmalónico (MMA) no sangue e na urina, resultantes da incapacidade de metabolizar o metilmalonil-coenzima A (CoA) em succinil-CoA durante o metabolismo do propionil-CoA na matriz mitocondrial, sem hiper-homocisteinemia ou homocistinúria, hipometioninemia ou variações noutros metabolitos, como o ácido malónico (Manoli 2016).
Embora o diagnóstico de MMA isolada possa resultar da identificação de variantes patogénicas bialélicas em MCEE, MMAA, MMAB, MMADHC ou MMUT, este estudo irá focar-se numa melhor compreensão dos resultados clínicos de participantes com a mutação bialélica MMUT apenas.
A MMA isolada, associada ao gene MMUT, é a causa mais comum de MMA isolada, existindo como um espectro contínuo da doença dependendo da quantidade de atividade enzimática residual e dos sintomas clínicos. Historicamente, a doença foi categorizada como deficiência completa (mut0) ou parcial (mut-) da enzima metilmalonil-CoA mutase. (Kruszka 2013, Manoli 2016) Na prática moderna, são descritas formas graves e não graves de MMA, em vez de descrever o subtipo do paciente por genótipo. Isto deve-se ao facto de o fenómeno de complementação interalélica tornar difícil a previsão do genótipo/fenótipo/atividade enzimática, porque alguns indivíduos que têm duas variantes patogénicas podem ter um subtipo enzimático mut- no estado composto, mas um subtipo enzimático mut0 no estado homozigótico (Acquaviva 2005). A gravidade da doença é, portanto, distinguida principalmente pelo tipo de mutação genética, mas também pela gravidade dos sintomas. A MMA grave está frequentemente associada a mutações que eliminam completamente a atividade da enzima metilmalonil-CoA mutase (tipicamente forma mut0), que se manifesta precocemente na infância e apresenta características clínicas mais pronunciadas, como acidose metabólica grave, atrasos no desenvolvimento e crises metabólicas frequentes. A MMA não grave envolve mais frequentemente mutações que reduzem, mas não eliminam, a atividade enzimática (tipicamente forma mut-) e pode manifestar-se mais tarde com características mais ligeiras (Forny 2021).
A gestão rotineira da MMA envolve restrições dietéticas rigorosas, especificamente limitando certos aminoácidos (isoleucina, valina, metionina, treonina), suplementação de carnitina e tratamento da hiperamonemia com sequestrantes de amónia e limitando a produção endógena de ácidos gordos de cadeia ímpar. O diagnóstico precoce e o início imediato do tratamento são cruciais para minimizar crises metabólicas, melhorar o crescimento e desenvolvimento e reduzir complicações neurológicas. No entanto, apesar destas intervenções, a MMA continua a ser uma condição progressiva e limitadora da vida. Transplantes de fígado e rim são os únicos tratamentos eficazes disponíveis para casos graves de MMA. Estes procedimentos, embora ofereçam esperança, trazem consigo o seu próprio conjunto de riscos, incluindo a necessidade de dadores compatíveis, o risco de rejeição, a necessidade de imunossupressão a longo prazo e a possibilidade de outras complicações clínicas.
A MMA grave é gerida com gestão dietética, terapias específicas e os pacientes podem receber transplante de fígado, enquanto os pacientes com MMA não grave provavelmente não receberão transplante de fígado. A longo prazo, sem transplante de fígado, os pacientes com MMA grave desenvolverão taxas mais elevadas de morbidade irreversível e mortalidade (Forny 2021).
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Gwenaelle roguet, MD
- Número de telefone: +33 0745017668
- E-mail: clinical.operations@genespire.com
Estude backup de contato
- Nome: simon Hawkins, PhD
- E-mail: simon.hawkins@genespire.com
Locais de estudo
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Barcelona, Espanha, 08950
- Ainda não está recrutando
- SJD_San Joan de Deù Children's Hospital
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Contato:
- García Cazorla
- E-mail: angeles.garcia@sjd.es
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Investigador principal:
- García Cazorla, PhD
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Madrid, Espanha, 28041
- Ainda não está recrutando
- Hospital Universitario 12 De Octubre
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Contato:
- Bellusci
- E-mail: marcello.bellusci@salud.madrid.org
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Investigador principal:
- Bellusci, PhD
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Ainda não está recrutando
- CHOP (Children's hospital of Philadelphia)
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Contato:
- Can Ficicioglu, PhD
- E-mail: ficicioglu@chop.edu
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Investigador principal:
- can Ficicioglu, PhD
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15224
- Ainda não está recrutando
- UPMC (Children's hospital of Pittsburgh)
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Contato:
- Gerard Vockley, PhD
- E-mail: vockleyg@upmc.edu
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Investigador principal:
- Gerard Vockley, PhD
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Milan, Itália, 20132
- Ainda não está recrutando
- OSR_San Raffaele
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Contato:
- Migliavacca, PhD
- E-mail: migliavacca.maddalena@hsr.it
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Investigador principal:
- Migliavacca, PhD
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Roma, Itália, 00146
- Ainda não está recrutando
- OBGP (Bambino Gesu Ospedale Pediatrico)
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Contato:
- Martinelli
- E-mail: diego.martinelli@opbg.net
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Investigador principal:
- Martinelli, PhD
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London, Reino Unido, WC1N 3JH
- Recrutamento
- GOSH NHS (Great Ormond Street Hospital for Children)
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Contato:
- Anupam, PhD
- E-mail: anupam.chakrapani@gosh.nhs.uk
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Investigador principal:
- Anupam, PhD
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Manchester, Reino Unido, M13 9WL
- Ainda não está recrutando
- Saint Mary's Hospital
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Contato:
- Schwahn, PhD
- E-mail: bernd.schwahn@manchester.ac.uk
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Investigador principal:
- Schwahn, PhD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Idade ≥16 anos na visita de rastreio
- Com ou sem transplante hepático (ou hepático/renal combinado) anterior no momento do rastreio (nota: número de participantes transplantados limitado a n=15) 3. Diagnóstico laboratorial confirmado de MMA Isolado causado por mutações no gene MMUT (NOTA: se um relatório de análise genética mutacional histórico estivesse disponível na visita de Rastreio, mas não fosse de um laboratório aprovado CLIA/ISO15189, uma amostra confirmatória será recolhida durante o estudo. No entanto, o relatório laboratorial original será adequado para consideração de elegibilidade no estudo).
4. Fenótipo grave de MMA.
Para participantes não transplantados, todos os seguintes critérios (a-c) devem ser cumpridos para qualificar como fenótipo "grave" de MMA:
- Nível de ácido metilmalónico sérico (sMMA) >100 µmol/L na visita de Rastreio
- Uma visita ao serviço de urgência não programada, hospitalização ou necessidade de uso do regime dietético para dias de doença nos 12 meses anteriores à visita de rastreio
- Considerado potencialmente necessitar de transplante hepático futuro para melhorar a estabilidade metabólica de acordo com as diretrizes de transplante para MMA (Baumgartner 2014, Forny 2021, Sen 2023)
Para participantes com transplante hepático ou hepático e renal combinado anterior, o fenótipo do participante será considerado grave pelo Investigador se ambos os seguintes se aplicavam antes do transplante:
- Nível de ácido metilmalónico sérico (sMMA) pré-transplante >100 µmol/L E
- O transplante foi realizado para melhorar a estabilidade metabólica de acordo com as diretrizes de transplante para MMA (Baumgartner 2014, Forny 2021, Sen 2023).
NOTA: A medição de sMMA pré-transplante deve ter sido obtida nos 6 meses anteriores ao transplante. Uma concentração alternativa de MMA no sangue pode ser utilizada (ex. MMA plasmático, ou mancha de sangue seco), se sMMA não estiver disponível. Os detalhes do ensaio utilizado devem ser fornecidos e amostras adicionais serão recolhidas durante o estudo para permitir comparação com os resultados de sMMA.
Critérios de Exclusão:
- Participante/pais/tutor legal/cuidador não disposto a consentir a participação
- Participação atual noutro estudo intervencional ou terapêutico
- Participação anterior num ensaio clínico de terapia génica, incluindo terapia com mRNA
- Participantes que, na opinião do Investigador do Local, seriam incapazes ou inadequados para participar nas exigências do estudo, por exemplo, mas não limitado a participantes incapazes de viajar para as visitas de estudo do protocolo ou participantes sob cuidados paliativos.
- Para participantes apenas pós-transplante hepático, o participante será excluído se não houver medições prévias de MMA no sangue pré-transplante hepático disponíveis.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
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MMA grave não transplantado
sem transplante hepático (ou transplante combinado de fígado/rim) prévio no momento do rastreio
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Transplantado com MMA grave
com transplante hepático prévio (ou combinado hepático/renal) no momento do rastreio
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Avaliação da progressão da doença através de biomarcadores bioquímicos
Prazo: Baseline, Mês 6, Mês 12, Mês 18, Mês 24, Mês 30 e Mês 36
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Alteração ao longo do tempo nos biomarcadores para avaliar a progressão da doença e/ou transplante de órgãos.
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Baseline, Mês 6, Mês 12, Mês 18, Mês 24, Mês 30 e Mês 36
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Avaliar a estabilidade metabólica
Prazo: Baseline, Mês 6, Mês 12, Mês 18, Mês 24, Mês 30 e Mês 36
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Número de episódios de descompensação metabólica (EDMs) avaliados longitudinalmente para avaliar a progressão da doença, com ou sem transplante de órgão
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Baseline, Mês 6, Mês 12, Mês 18, Mês 24, Mês 30 e Mês 36
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Avaliar os resultados da trajetória da doença
Prazo: Linha de base, Mês 6, Mês 12, Mês 18, Mês 24, Mês 30 e Mês 36
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Resultados da doença avaliados longitudinalmente para avaliar a progressão da doença, com ou sem transplante de órgãos
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Linha de base, Mês 6, Mês 12, Mês 18, Mês 24, Mês 30 e Mês 36
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: simon Hawkins, Genespire Srl
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- MMA-OBS-01
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Prazo de Compartilhamento de IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- CSR
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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