Étude prospective de participants pédiatriques jusqu'à l'âge de 16 ans atteints d'acidémie méthylmalonique (AMM) due à des mutations du gène MMUT
Étude prospective, longitudinale, observationnelle et multicentrique portant sur des participants pédiatriques jusqu'à l'âge de 16 ans présentant un déficit en méthylmalonyl-CoA mutase causé par des mutations du gène MMUT conduisant à un diagnostic d'acidémie méthylmalonique isolée (AMM).
L'acidémie méthylmalonique (AMM) est une maladie grave et rare qui affecte la façon dont le corps transforme les aliments en énergie. Chez les personnes atteintes d'AMM, le corps manque ou a une activité très faible d'une protéine spécifique (une enzyme appelée méthylmalonyl-CoA mutase (MMUT)) nécessaire à la dégradation de certaines protéines et graisses dans les aliments quotidiens. Comme ce processus ne fonctionne pas correctement, une substance nocive appelée acide méthylmalonique s'accumule dans le sang et les tissus, causant des dommages dans le corps.
La plupart des personnes atteintes d'AMM ont un gène MMUT altéré, ce qui affecte l'enzyme méthylmalonyl-CoA mutase. L'AMM apparaît souvent pendant la petite enfance ou la petite enfance, mais certaines personnes sont diagnostiquées plus tard.
L'AMM affecte environ 1 bébé sur 100 000 nés et impacte principalement le foie, le cerveau et les reins. L'AMM pose des défis importants car elle peut entraîner des complications telles que des niveaux dangereux d'acide dans le sang, des problèmes avec le cerveau et les nerfs, des problèmes de vision, des problèmes de fonctionnement du pancréas, du foie et des reins, ainsi que des retards de croissance et de développement.
L'objectif principal de cette étude observationnelle qui suit l'évolution de la maladie dans le temps est de recueillir les données et preuves nécessaires pour confirmer quels signes dans le corps et quels résultats d'analyses sanguines peuvent indiquer de manière fiable l'activité de la maladie liée à l'AMM. Ces signes et résultats d'analyses sanguines confirmés seront utilisés pour de futures recherches sur le développement de nouveaux traitements pour l'AMM. Les données seront collectées auprès de participants présentant des symptômes graves, avec et sans transplantation hépatique.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Le terme « acidémie méthylmalonique isolée » désigne un groupe d'erreurs innées du métabolisme associées à une concentration élevée d'acide méthylmalonique (AMM) dans le sang et l'urine, résultant de l'incapacité à métaboliser le méthylmalonyl-coenzyme A (CoA) en succinyl-CoA lors du métabolisme du propionyl-CoA dans la matrice mitochondriale, sans hyperhomocystéinémie ou homocystinurie, hypométhioninémie, ou variations d'autres métabolites, tels que l'acide malonique (Manoli 2016).
Bien que le diagnostic de l'AMM isolée puisse résulter de l'identification de variants pathogènes bialléliques dans MCEE, MMAA, MMAB, MMADHC ou MMUT, cette étude se concentrera sur une meilleure compréhension des résultats cliniques des participants présentant uniquement la mutation biallélique de MMUT.
L'AMM isolée, associée au gène MMUT, est la cause la plus fréquente d'AMM isolée, et existe sous la forme d'un spectre continu de la maladie en fonction de la quantité d'activité enzymatique résiduelle et des symptômes cliniques. Historiquement, la maladie a été classée comme une déficience complète (mut0) ou partielle (mut-) de l'enzyme méthylmalonyl-CoA mutase. (Kruszka 2013, Manoli 2016) Dans la pratique moderne, les formes sévères et non sévères d'AMM sont décrites plutôt que de classer les sous-types de patients par génotype. Cela est dû au fait que le phénomène de complémentation interallélique rend la prédiction du génotype/phénotype/activité enzymatique difficile, car certains individus porteurs de deux variants pathogènes peuvent présenter un sous-type enzymatique mut- à l'état hétérozygote composé, mais un sous-type enzymatique mut0 à l'état homozygote (Acquaviva 2005). La gravité de la maladie est donc principalement distinguée par le type de mutation génétique, mais aussi par la sévérité des symptômes. L'AMM sévère est souvent associée à des mutations qui éliminent complètement l'activité de l'enzyme méthylmalonyl-CoA mutase (généralement la forme mut0), qui se manifeste tôt dans la petite enfance et présente des caractéristiques cliniques plus prononcées, telles qu'une acidose métabolique sévère, des retards de développement et des crises métaboliques fréquentes. L'AMM non sévère implique plus fréquemment des mutations qui réduisent mais n'éliminent pas l'activité enzymatique (généralement la forme mut-) et peut se manifester plus tard avec des caractéristiques plus légères (Forny 2021).
La prise en charge de routine de l'AMM implique des restrictions alimentaires strictes, en limitant spécifiquement certains acides aminés (isoleucine, valine, méthionine, thréonine), une supplémentation en carnitine, et le traitement de l'hyperammoniémie avec des capteurs d'ammoniac et la limitation de la production endogène d'acides gras à chaîne impaire. Un diagnostic précoce et une initiation rapide du traitement sont cruciaux pour minimiser les crises métaboliques, améliorer la croissance et le développement, et réduire les complications neurologiques. Cependant, malgré ces interventions, l'AMM reste une condition progressive et limitant l'espérance de vie. Les transplantations hépatiques et rénales sont les seuls traitements efficaces disponibles pour les cas sévères d'AMM. Ces procédures, bien qu'offrant un espoir, comportent leurs propres risques, notamment la nécessité de donneurs compatibles, le risque de rejet, l'exigence d'une immunosuppression à long terme, et la possibilité d'autres complications cliniques.
L'AMM sévère est gérée par un régime alimentaire, des thérapies spécifiques, et les patients peuvent recevoir une transplantation hépatique, tandis que les patients atteints d'AMM non sévère sont peu susceptibles de recevoir une transplantation hépatique. À long terme, sans transplantation hépatique, les patients atteints d'AMM sévère développeront des taux plus élevés de morbidité irréversible et de mortalité (Forny 2021).
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Gwenaelle roguet, MD
- Numéro de téléphone: +33 0745017668
- E-mail: clinical.operations@genespire.com
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: simon Hawkins, PhD
- E-mail: simon.hawkins@genespire.com
Lieux d'étude
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Barcelona, Espagne, 08950
- Pas encore de recrutement
- SJD_San Joan de Deù Children's Hospital
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Contact:
- García Cazorla
- E-mail: angeles.garcia@sjd.es
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Chercheur principal:
- García Cazorla, PhD
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Madrid, Espagne, 28041
- Pas encore de recrutement
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Contact:
- Bellusci
- E-mail: marcello.bellusci@salud.madrid.org
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Chercheur principal:
- Bellusci, PhD
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Milan, Italie, 20132
- Pas encore de recrutement
- OSR_San Raffaele
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Contact:
- Migliavacca, PhD
- E-mail: migliavacca.maddalena@hsr.it
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Chercheur principal:
- Migliavacca, PhD
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Roma, Italie, 00146
- Pas encore de recrutement
- OBGP (Bambino Gesu Ospedale Pediatrico)
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Contact:
- Martinelli
- E-mail: diego.martinelli@opbg.net
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Chercheur principal:
- Martinelli, PhD
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London, Royaume-Uni, WC1N 3JH
- Recrutement
- GOSH NHS (Great Ormond Street Hospital for Children)
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Contact:
- Anupam, PhD
- E-mail: anupam.chakrapani@gosh.nhs.uk
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Chercheur principal:
- Anupam, PhD
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Manchester, Royaume-Uni, M13 9WL
- Pas encore de recrutement
- Saint Mary's Hospital
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Contact:
- Schwahn, PhD
- E-mail: bernd.schwahn@manchester.ac.uk
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Chercheur principal:
- Schwahn, PhD
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
- Pas encore de recrutement
- CHOP (Children's hospital of Philadelphia)
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Contact:
- Can Ficicioglu, PhD
- E-mail: ficicioglu@chop.edu
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Chercheur principal:
- can Ficicioglu, PhD
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Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15224
- Pas encore de recrutement
- UPMC (Children's hospital of Pittsburgh)
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Contact:
- Gerard Vockley, PhD
- E-mail: vockleyg@upmc.edu
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Chercheur principal:
- Gerard Vockley, PhD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
Accepte les volontaires sains
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critères d'inclusion :
- Âgé de ≥16 ans à la visite de dépistage
- Avec ou sans transplantation hépatique (ou combinée hépatique/rénale) antérieure au moment du dépistage (note : le nombre de participants transplantés est limité à n=15) 3. Diagnostic de laboratoire confirmé d'AMM isolée causée par des mutations du gène MMUT (NOTE : si un rapport historique d'analyse génétique mutationnelle était disponible à la visite de dépistage mais ne provenait pas d'un laboratoire approuvé CLIA/ISO15189, un échantillon de confirmation sera prélevé au cours de l'étude. Cependant, le rapport de laboratoire original sera suffisant pour l'éligibilité à l'étude).
4. Phénotype d'AMM sévère.
Pour les participants non transplantés, tous les critères suivants (a-c) doivent être remplis pour qualifier le phénotype d'AMM de « sévère » :
- Taux d'acide méthylmalonique sérique (sMMA) >100 µmol/L à la visite de dépistage
- Une visite aux urgences non planifiée, une hospitalisation ou la nécessité d'utiliser le régime alimentaire des jours de maladie dans les 12 mois précédant la visite de dépistage
- Considéré comme potentiellement nécessitant une future transplantation hépatique pour améliorer la stabilité métabolique conformément aux directives de transplantation pour l'AMM (Baumgartner 2014, Forny 2021, Sen 2023)
Pour les participants ayant subi une transplantation hépatique ou une transplantation combinée hépatique et rénale antérieure, le phénotype du participant sera jugé sévère par l'Investigator si les deux conditions suivantes s'appliquaient avant la transplantation :
- Taux d'acide méthylmalonique sérique (sMMA) pré-transplantation >100 µmol/L ET
- La transplantation a été réalisée pour améliorer la stabilité métabolique conformément aux directives de transplantation pour l'AMM (Baumgartner 2014, Forny 2021, Sen 2023).
NOTE : La mesure sMMA pré-transplantation doit avoir été obtenue dans les 6 mois précédant la transplantation. Une autre concentration sanguine d'AMM peut être utilisée (par exemple, AMM plasmatique ou goutte de sang séché) si le sMMA n'est pas disponible. Les détails de l'essai utilisé doivent être fournis et des échantillons supplémentaires seront collectés au cours de l'étude pour permettre une comparaison avec les résultats du sMMA.
Critères d'exclusion :
- Participant/parent/tuteur légal/aidant non disposé à consentir à participer
- Participation actuelle à une autre étude interventionnelle ou thérapeutique
- Participation antérieure à un essai clinique de thérapie génique incluant la thérapie par ARNm
- Participants qui, selon l'avis de l'Investigator du site, seraient incapables ou inappropriés pour participer aux exigences de l'étude, par exemple mais sans s'y limiter, les participants incapables de se rendre aux visites d'étude du protocole ou les participants sous soins palliatifs.
- Pour les participants uniquement post-transplantation hépatique, le participant sera exclu si aucune mesure sanguine d'AMM pré-transplantation hépatique n'est disponible.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
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MMA sévère non transplanté
sans transplantation hépatique (ou hépatique/rénale combinée) antérieure au moment du dépistage
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Greffe de MMA sévère
avec transplantation hépatique (ou hépatique/rénale combinée) antérieure au moment du dépistage
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Évaluation de la progression de la maladie à l'aide de biomarqueurs biochimiques
Délai: Base, Mois 6, Mois 12, Mois 18, Mois 24, Mois 30 et Mois 36
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Évolution temporelle des biomarqueurs pour évaluer la progression de la maladie et/ou la transplantation d'organe.
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Base, Mois 6, Mois 12, Mois 18, Mois 24, Mois 30 et Mois 36
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Évaluer la stabilité métabolique
Délai: Baseline, Mois 6, Mois 12, Mois 18, Mois 24, Mois 30 et Mois 36
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Nombre d'épisodes de décompensation métabolique (EDM) évalués longitudinalement pour évaluer la progression de la maladie, avec ou sans transplantation d'organe
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Baseline, Mois 6, Mois 12, Mois 18, Mois 24, Mois 30 et Mois 36
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Évaluer les résultats de la trajectoire de la maladie
Délai: Ligne de base, Mois 6, Mois 12, Mois 18, Mois 24, Mois 30 et Mois 36
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Évolution des maladies évaluée longitudinalement pour évaluer la progression de la maladie, avec ou sans transplantation d'organe
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Ligne de base, Mois 6, Mois 12, Mois 18, Mois 24, Mois 30 et Mois 36
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: simon Hawkins, Genespire Srl
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- MMA-OBS-01
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Délai de partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- RSE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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