火傷患者における脳活性化による筋異化の抑制 (REMBRANT)

広範囲熱傷を負った重症患者は、重症疾患関連筋症・神経障害（CRIMYNE）の一部として、深刻な骨格筋萎縮と筋力低下を発症するリスクが特に高い。 この状態は短期および長期の転帰を決定する主要因子であり、人工呼吸器からの離脱遅延、集中治療室（ICU）および病院の入院期間の延長、リハビリテーションの障害、退院後の持続的な機能障害に寄与する。 大規模熱傷患者では、受傷後早期の段階で筋量の喪失が特に急速かつ重度に進行し、しばしば1日あたり1kg以上の除脂肪体重を超え、ミトコンドリア機能不全、全身性炎症、ミオカインシグナル伝達の変化、中枢・末梢・自律神経系に影響を及ぼす神経変性変化を伴う。

広範な研究にもかかわらず、重症熱傷患者における骨格筋異化を抑制する効果的な予防または治療戦略は限られている。 栄養最適化、薬理学的介入、受動的または補助的リハビリテーション技術は、最小限または一貫性のない効果しか示していない。 能動的リハビリテーションは唯一実証された予防的アプローチであるが、深い鎮静、侵襲的人工呼吸、血行動態不安定、腹臥位、不安定骨折、または熱傷の範囲と重症度のために、相当数の熱傷患者が参加できない。 その結果、重症疾患の早期急性期に安全かつ効果的に適用可能なリハビリテーション戦略に対する重要な未充足ニーズが存在する。

神経リハビリテーションの最近の進歩は、中枢運動経路の活性化が、不動化または意識障害のある患者においても骨格筋に抗異化作用を及ぼし得ることを示唆している。 機能的固有受容刺激（局所筋振動による錯覚的運動）は皮質運動野を活性化し、神経系および骨格筋内での抗変性プロセスを促進することが示されている。 反復経頭蓋磁気刺激（rTMS）は非侵襲的神経調節技術であり、皮質興奮性の調節と神経可塑性の増強が可能で、様々な神経学的および運動障害における安全性と有効性が確立されている。 バーチャルリアリティ（VR）支援リハビリテーションは没入型の多感覚刺激を提供し、意識のある患者における運動ネットワークの活性化と関与を高める可能性がある。

鎮静戦略は、重症患者における神経学的および機能的転帰を決定するもう一つの重要な因子である。 プロポフォール、デクスメデトミジン、ベンゾジアゼピンを含む従来の静脈内鎮静薬は、血行動態不安定、覚醒遅延、せん妄、薬物蓄積、潜在的な神経変性作用などの有害作用と関連している。 イソフルランによる吸入鎮静は、予測可能な覚醒、自発呼吸の維持、オピオイド必要量の減少、および神経認知的転帰の潜在的な改善を可能にする検証された代替法である。 その使用は、ICU患者における毎日の鎮静中断と早期リハビリテーション戦略を促進する可能性がある。

REMBRANT（熱傷患者における脳活性化による筋異化抑制）研究は、多様式脳活性化リハビリテーション戦略が、広範囲熱傷を負った成人患者における骨格筋異化を減衰させ、機能的転帰を改善できるかどうかを評価するために設計された、単一施設、無作為化、対照、非盲検臨床試験である。 この研究は、重症疾患における筋萎縮に寄与する中枢メカニズムを標的とするために、最適化された鎮静と革新的な神経リハビリテーション技術を統合することを目的としている。

ICUに入室し、少なくとも7日間の侵襲的人工呼吸と持続的鎮静が必要と予想される、体表面積（TBSA）の30％以上に及ぶ熱傷を負った成人患者30名が登録される。 参加者は1:1の比率で、標準治療を受ける対照群またはBurn-Bundle拡張リハビリテーションプログラムを受ける介入群のいずれかに無作為に割り付けられる。 この研究は、複雑な介入の標準化された実施と均一なデータ収集を確保するために、単一の専門熱傷センターで実施される。

両群は、施設のプロトコルに従い、標準化された熱傷治療と従来のリハビリテーションを受ける。 対照群は、プロポフォールおよび／またはデクスメデトミジンを含む標準的な静脈内鎮静薬を使用して鎮静される。 介入群は、必要な鎮静期間中、イソフルランによる吸入鎮静を受ける。 さらに、介入群は、意識が許す場合に、機能的固有受容刺激、反復経頭蓋磁気刺激、およびバーチャルリアリティ支援リハビリテーションから成るBurn-Bundle拡張リハビリテーションプログラムを受ける。 機能的固有受容刺激は熱傷受傷後の早期急性期に1日2回適用され、rTMSは皮質活性化を増強するために1日1回施行される。 バーチャルリアリティに基づく介入は、半能動的リハビリテーションの一部として、意識のある患者に導入される。

本研究の主目的は、入院中および退院後の骨格筋量と機能的状態に対する介入の効果を評価することである。 骨格筋量と体組成は、二重エネルギーX線吸収測定法（DEXA）、大腿直筋の超音波測定、および人体計測評価を用いて評価される。 機能的状態は、Medical Research Council（MRC）合計スコアを含む標準化された機能テストを用いて評価される。

副次目的には、ICU滞在期間、人工呼吸器不使用日数、認知機能回復、および生活の質の評価が含まれる。 生活の質は、退院時および退院後3か月と6か月のフォローアップ訪問時にEQ-5D-5L質問票を用いて評価される。 認知機能回復は、重症患者に適した標準化された臨床評価を用いて評価される。

本研究の重要なメカニズム的構成要素には、骨格筋の詳細な代謝および分子分析が含まれる。 日常的な外科的処置中に得られた筋生検は、高解像度呼吸測定法を用いたミトコンドリア生体エネルギー学の評価に使用される。 ミトコンドリア機能のパラメータ、すなわち酸化的リン酸化能、脂肪酸酸化、呼吸制御比を分析し、介入が筋エネルギー代謝に及ぼす影響を明らかにする。

並行して、循環中および筋内ミオカインプロファイルを多重免疫測定法を用いて分析する。 筋代謝、炎症、神経筋シグナル伝達に関与する選択されたミオカインを、入院中の所定の時点で血漿サンプルおよび筋生検で測定する。 これらの分析は、筋異化と回復の根底にある分子メカニズムを解明し、リハビリテーションへの反応に関連する潜在的なバイオマーカーを特定することを目的としている。

本研究は、ヘルシンキ宣言、医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）ガイドライン、および適用される地域の規制要件に従って実施される。 研究参加前に、すべての参加者またはその法的に認められた代理人から文面によるインフォームドコンセントが得られる。 研究プロトコルは、地域の倫理委員会によって承認されている。

最適化された吸入鎮静と、重症疾患の急性期に適用可能な革新的な神経リハビリテーション技術を組み合わせることにより、REMBRANT研究は、重症熱傷患者における骨格筋萎縮を抑制する新たな治療的アプローチを確立することを目指している。 この研究の結果は、筋異化と回復の中枢メカニズムに関する重要な知見を提供し、この脆弱な患者集団における短期臨床転帰および長期機能的回復と生活の質の改善に貢献する可能性がある。