Reduktion af muskelkatabolisme gennem hjerneaktivering hos forbrandingspatienter (REMBRANT)

Kritisk syge patienter med omfattende brandsår har en ekstremt høj risiko for at udvikle betydelig skeletmuskelafkald og svaghed som en del af kritisk sygdom-relateret myopati og neuropati (CRIMYNE). Denne tilstand repræsenterer en væsentlig faktor for kortsigtede og langsigtede resultater, idet den bidrager til forsinket respiratorafvænning, forlænget intensivafdeling (ICU) og hospitalsophold, nedsat genoptræning og vedvarende funktionel handicap efter udskrivelse. Hos patienter med store brandsår er muskeltab særligt hurtigt og alvorligt i den tidlige fase efter skaden, ofte overstigende 1 kg fedtfri kropsmasse pr. dag, og ledsages af mitokondriel dysfunktion, systemisk inflammation, ændret myokinsignalering og neurodegenerative forandringer, der påvirker centrale, perifere og autonome nervesystemer.

På trods af omfattende forskning forbliver effektive forebyggende eller terapeutiske strategier for at begrænse skeletmuskelkatabolisme hos kritisk syge brandsårspatienter begrænsede. Ernæringsmæssig optimering, farmakologiske interventioner og passiv eller assisteret genoptræningsteknikker har vist minimal eller inkonsistent gavn. Aktiv genoptræning forbliver den eneste beviste forebyggende tilgang; dog er en betydelig andel af brandsårspatienter ude af stand til at deltage på grund af dyb sedering, invasiv mekanisk ventilation, hemodynamisk ustabilitet, præn positionering, ustabile frakturer eller omfanget og alvorligheden af brandsår. Følgelig er der et kritisk uopfyldt behov for genoptræningsstrategier, der kan anvendes sikkert og effektivt i den tidlige akutte fase af kritisk sygdom.

Nylige fremskridt inden for neurogenoptræning tyder på, at aktivering af centrale motorveje kan udøve anti-katabolske effekter på skeletmuskler selv hos immobiliserede eller bevidstløse patienter. Funktionel proprioceptiv stimulation (illusoriske bevægelser induceret af fokal muskelvibration) aktiverer kortikale motorområder og har vist sig at fremme anti-degenerative processer i nervesystemet og skeletmuskler. Repetitiv transkraniel magnetstimulation (rTMS) er en ikke-invasiv neuromodulationsteknik, der kan modulere kortikal excitabilitet og forbedre neuroplasticitet, med etableret sikkerhed og effektivitet i forskellige neurologiske og bevægelsesforstyrrelser. Virtual reality (VR)-assisteret genoptræning giver immersiv multisensorisk stimulation og kan forbedre motorisk netværksaktivering og engagement hos bevidste patienter.

Sedationsstrategi er en anden kritisk faktor for neurologiske og funktionelle resultater hos kritisk syge patienter. Konventionelle intravenøse sedativa, inklusive propofol, dexmedetomidin og benzodiazepiner, er forbundet med bivirkninger som hemodynamisk ustabilitet, forlænget opvågnen, delirium, lægemiddelakkumulering og potentielle neurodegenerative effekter. Inhalationssedering med isofluran repræsenterer en valideret alternativ, der tillader forudsigelig opvågnen, bevarelse af spontan vejrtrækning, reduceret opioidbehov og potentielt forbedrede neurokognitive resultater. Dets anvendelse kan lette daglige sedationsafbrydelser og tidlige genoptræningsstrategier hos ICU-patienter.

REMBRANT (REduction of Muscle catabolism through BRAin activation in burn patieNTs)-studiet er et enkeltcenter, randomiseret, kontrolleret, åbent mærket klinisk forsøg designet til at evaluere, om en multimodal hjerneaktiverende genoptræningsstrategi kan dæmpe skeletmuskelkatabolisme og forbedre funktionelle resultater hos voksne patienter med omfattende brandsår. Studiet sigter mod at integrere optimeret sedation med innovative neurogenoptræningsteknikker for at målrette de centrale mekanismer, der bidrager til muskeltab i kritisk sygdom.

I alt 30 voksne patienter med brandsår, der involverer mere end 30% af den samlede kropsoverfladeareal (TBSA), indlagt på ICU og forventet at kræve invasiv mekanisk ventilation og kontinuerlig sedation i mindst syv dage, vil blive inkluderet. Deltagere vil blive randomiseret i et 1:1-forhold til enten en kontrolgruppe, der modtager standardpleje, eller en interventionsgruppe, der modtager Burn-Bundle Extended Rehabilitation Program. Studiet udføres på et enkelt specialiseret brandsårscenter for at sikre standardiseret implementering af komplekse interventioner og ensartet dataindsamling.

Begge grupper vil modtage standardiseret brandsårpleje og konventionel genoptræning i henhold til institutionelle protokoller. Kontrolgruppen vil blive sederet ved brug af standard intravenøse sedativa, inklusive propofol og/eller dexmedetomidin. Interventionsgruppen vil gennemgå inhalationssedering med isofluran for den nødvendige varighed af sedation. Derudover vil interventionsgruppen modtage Burn-Bundle Extended Rehabilitation Program, bestående af funktionel proprioceptiv stimulation, repetitiv transkraniel magnetstimulation og virtual reality-assisteret genoptræning, når bevidstheden tillader det. Funktionel proprioceptiv stimulation vil blive anvendt to gange dagligt i den tidlige akutte fase efter brandsår, mens rTMS vil blive administreret en gang dagligt for at forstærke kortikal aktivering. Virtual reality-baserede interventioner vil blive introduceret hos bevidste patienter som en del af semi-aktiv genoptræning.

Studiets primære mål er at evaluere interventionens effekt på skeletmuskelmængde og funktionel status under indlæggelsen og efter udskrivelsen. Skeletmuskelmassen og kropskompositionen vil blive vurderet ved brug af dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA), ultralydsmåling af musculus rectus femoris og antropometriske vurderinger. Funktionel status vil blive evalueret ved brug af standardiserede funktionstests, inklusive Medical Research Council (MRC) sum score.

Sekundære mål inkluderer vurdering af ICU-opholdslængde, ventilatorfrie dage, kognitiv genopretning og livskvalitet. Livskvalitet vil blive evalueret ved brug af EQ-5D-5L-spørgeskemaet ved udskrivelsen og under opfølgende besøg 3 og 6 måneder efter hospitalsudskrivelsen. Kognitiv genopretning vil blive vurderet ved brug af standardiserede kliniske evalueringer egnet til kritisk syge patienter.

En nøgle mekanistisk komponent af studiet involverer detaljerede metaboliske og molekylære analyser af skeletmuskler. Muskelbiopsier opnået under rutinemæssige kirurgiske procedurer vil blive brugt til at vurdere mitokondriel bioenergetik ved brug af højopløselig respirometri. Parametre for mitokondriel funktion, inklusive oxidativ fosforyleringskapacitet, fedtsyreoxidation og respiratoriske kontrolforhold, vil blive analyseret for at bestemme interventionens indvirkning på muskelenergimetabolisme.

Parallel hermed vil cirkulerende og intramuskulære myokinprofiler blive analyseret ved brug af multiplex immunoassays. Udvalgte myokiner involveret i muskelmetabolisme, inflammation og neuromuskulær signalering vil blive målt i plasmaprøver og muskelbiopsier på foruddefinerede tidspunkter under indlæggelsen. Disse analyser sigter mod at belyse de molekylære mekanismer, der ligger til grund for muskelkatabolisme og genopretning, og at identificere potentielle biomarkører associeret med respons på genoptræning.

Studiet vil blive udført i overensstemmelse med Helsingfors-erklæringen, Gode Kliniske Praxis-retningslinjer og gældende lokale regulative krav. Skriftligt informeret samtykke vil blive indhentet fra alle deltagere eller deres lovligt autoriserede repræsentanter før studiet inkludering. Studieprotokollen er blevet godkendt af det lokale etiske komité.

Ved at kombinere optimeret inhalationssedering med innovative neurogenoptræningsteknikker anvendelige i den akutte fase af kritisk sygdom, sigter REMBRANT-studiet mod at etablere en ny terapeutisk tilgang til at begrænse skeletmuskelafkald hos kritisk syge brandsårspatienter. Resultaterne af dette studie kan give vigtige indsigter i centrale mekanismer for muskelkatabolisme og genopretning og bidrage til forbedrede kortsigtede kliniske resultater såvel som langsigtede funktionelle genopretning og livskvalitet i denne sårbare patientpopulation.