Reduktion av muskelkatabolism genom hjärnaktivering hos brännskadade patienter (REMBRANT)

Kritiskt sjuka patienter med omfattande brännskador löper exceptionellt hög risk att utveckla djup förlust av skelettmuskelmassa och svaghet som en del av kritisk sjukdomsrelaterad myopati och neuropati (CRIMYNE). Detta tillstånd är en avgörande faktor för både kort- och långsiktiga utfall, bidrar till fördröjd avvänjning från respirator, förlängd vårdtid på intensivvårdsavdelning (IVA) och sjukhus, försämrad rehabilitering och bestående funktionsnedsättning efter utskrivning. Hos patienter med stora brännskador är muskelförlusten särskilt snabb och svår under den tidiga fasen efter skadan, ofta överstigande 1 kg fettfri kroppsmassa per dag, och åtföljs av mitokondriell dysfunktion, systemisk inflammation, förändrad myokinsignalering och neurodegenerativa förändringar som påverkar centrala, perifera och autonoma nervsystemet.

Trots omfattande forskning finns det fortfarande begränsade effektiva förebyggande eller terapeutiska strategier för att begränsa skelettmuskelkatabolism hos kritiskt sjuka brännskadade patienter. Nutritionell optimering, farmakologiska interventioner och passiva eller assisterade rehabiliteringstekniker har visat minimal eller inkonsekvent nytta. Aktiv rehabilitering förblir den enda beprövade förebyggande metoden; dock kan en betydande andel brännskadade patienter inte delta på grund av djup sedering, invasiv mekanisk ventilation, hemodynamisk instabilitet, pronepositionering, instabila frakturer eller omfattningen och allvarlighetsgraden av brännskadorna. Följaktligen finns det ett kritiskt otillfredsställt behov av rehabiliteringsstrategier som kan tillämpas säkert och effektivt under den tidiga akuta fasen av kritisk sjukdom.

Nya framsteg inom neurorehabilitering tyder på att aktivering av centrala motoriska banor kan utöva antikatabola effekter på skelettmuskulaturen även hos immobiliserade eller medvetslösa patienter. Funktionell proprioceptiv stimulering (illusoriska rörelser inducerade av fokal muskelvibration) aktiverar kortikala motoriska områden och har visats främja antidegenerativa processer inom nervsystemet och skelettmuskulaturen. Repetitiv transkraniell magnetstimulering (rTMS) är en icke-invasiv neuromodulationsteknik som kan modulera kortikal excitabilitet och förbättra neuroplasticitet, med etablerad säkerhet och effektivitet vid olika neurologiska och rörelserubbningar. Virtual reality (VR)-assisterad rehabilitering ger immersiv multisensorisk stimulering och kan förbättra motorisk nätverksaktivering och engagemang hos medvetna patienter.

Sedationsstrategi är en annan kritisk faktor för neurologiska och funktionella utfall hos kritiskt sjuka patienter. Konventionella intravenösa sedativa, inklusive propofol, dexmedetomidin och bensodiazepiner, är förknippade med biverkningar som hemodynamisk instabilitet, förlängd uppvakning, delirium, läkemedelsackumulation och potentiella neurodegenerativa effekter. Inhalationssedering med isofluran representerar en validerad alternativ metod som möjliggör förutsägbar uppvakning, bevarande av spontanandning, reducerade opiatbehov och potentiellt förbättrade neurokognitiva utfall. Dess användning kan underlätta dagliga sedationsavbrott och tidiga rehabiliteringsstrategier hos IVA-patienter.

REMBRANT-studien (REduction of Muscle catabolism through BRAin activation in burn patieNTs) är en encentrerad, randomiserad, kontrollerad, öppen klinisk prövning utformad för att utvärdera om en multimodal hjärnaktiverande rehabiliteringsstrategi kan dämpa skelettmuskelkatabolism och förbättra funktionella utfall hos vuxna patienter med omfattande brännskador. Studien syftar till att integrera optimerad sedering med innovativa neurorehabiliteringstekniker för att rikta in sig på de centrala mekanismerna som bidrar till muskelförlust vid kritisk sjukdom.

Totalt kommer 30 vuxna patienter med brännskador som omfattar mer än 30 % av kroppsytan (TBSA), inlagda på IVA och förväntas behöva invasiv mekanisk ventilation och kontinuerlig sedering i minst sju dagar, att inkluderas. Deltagarna kommer att randomiseras i förhållandet 1:1 till antingen en kontrollgrupp som får standardvård eller en interventionsgrupp som får Burn-Bundle Extended Rehabilitation Program. Studien genomförs på ett enda specialiserat brännskadecenter för att säkerställa standardiserad implementering av komplexa interventioner och enhetlig datainsamling.

Båda grupperna kommer att få standardiserad brännskadevård och konventionell rehabilitering enligt institutionsprotokoll. Kontrollgruppen kommer att sederas med standard intravenösa sedativa, inklusive propofol och/eller dexmedetomidin. Interventionsgruppen kommer att genomgå inhalationssedering med isofluran under den erforderliga sederingstiden. Dessutom kommer interventionsgruppen att få Burn-Bundle Extended Rehabilitation Program, bestående av funktionell proprioceptiv stimulering, repetitiv transkraniell magnetstimulering och virtual reality-assisterad rehabilitering när medvetandet tillåter. Funktionell proprioceptiv stimulering kommer att tillämpas två gånger dagligen under den tidiga akuta fasen efter brännskada, medan rTMS kommer att administreras en gång dagligen för att förstärka kortikal aktivering. Virtual reality-baserade interventioner kommer att introduceras hos medvetna patienter som en del av semiaktiv rehabilitering.

Studiens primära syfte är att utvärdera interventionens effekt på skelettmuskelmängd och funktionell status under sjukhusvistelsen och efter utskrivning. Skelettmuskelmassa och kroppssammansättning kommer att bedömas med dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA), ultraljudsmätning av rectus femoris-muskeln och antropometriska bedömningar. Funktionell status kommer att utvärderas med standardiserade funktionstest, inklusive Medical Research Council (MRC) sum score.

Sekundära syften inkluderar bedömning av IVA-vårdtid, ventilatorfria dagar, kognitiv återhämtning och livskvalitet. Livskvalitet kommer att utvärderas med EQ-5D-5L-frågeformuläret vid utskrivning och under uppföljningsbesök 3 och 6 månader efter sjukhusutskrivning. Kognitiv återhämtning kommer att bedömas med standardiserade kliniska utvärderingar som är lämpliga för kritiskt sjuka patienter.

En viktig mekanistisk komponent i studien involverar detaljerade metaboliska och molekylära analyser av skelettmuskulatur. Muskelbiopsier som erhållits under rutinkirurgiska ingrepp kommer att användas för att bedöma mitokondriell bioenergetik med högupplöst respirometri. Parametrar för mitokondriell funktion, inklusive oxidativ fosforyleringskapacitet, fettsyreoxidation och respiratoriska kontrollkvoter, kommer att analyseras för att fastställa interventionens inverkan på muskelenergimetabolism.

Parallellt kommer cirkulerande och intramuskulära myokinprofiler att analyseras med multiplex immunoassays. Utvalda myokiner involverade i muskelmetabolism, inflammation och neuromuskulär signalering kommer att mätas i plasmaprov och muskelbiopsier vid förutbestämda tidpunkter under sjukhusvistelsen. Dessa analyser syftar till att klargöra de molekylära mekanismerna som ligger till grund för muskelkatabolism och återhämtning och att identifiera potentiella biomarkörer associerade med respons på rehabilitering.

Studien kommer att genomföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen, Good Clinical Practice-riktlinjer och tillämpliga lokala regelkrav. Skriftligt informerat samtycke kommer att inhämtas från alla deltagare eller deras lagligt behöriga företrädare före studieinkludering. Studieprotokollet har godkänts av den lokala etikprövningsnämnden.

Genom att kombinera optimerad inhalationssedering med innovativa neurorehabiliteringstekniker som kan tillämpas under den akuta fasen av kritisk sjukdom, syftar REMBRANT-studien till att etablera en ny terapeutisk metod för att begränsa skelettmuskelförlust hos kritiskt sjuka brännskadade patienter. Resultaten från denna studie kan ge viktiga insikter om centrala mekanismer för muskelkatabolism och återhämtning och bidra till förbättrade korttids kliniska utfall samt långsiktig funktionell återhämtning och livskvalitet i denna sårbara patientgrupp.