Redukcja katabolizmu mięśni poprzez aktywację mózgu u pacjentów z oparzeniami (REMBRANT)

Krytycznie chorzy pacjenci z rozległymi oparzeniami są wyjątkowo narażeni na rozwój głębokiego zaniku i osłabienia mięśni szkieletowych jako część miopatii i neuropatii związanej z chorobą krytyczną (CRIMYNE). Ten stan stanowi główny czynnik decydujący o wynikach krótko- i długoterminowych, przyczyniając się do opóźnionego odzwyczajania od respiratora, przedłużonego pobytu na oddziale intensywnej terapii (OIT) i w szpitalu, upośledzonej rehabilitacji oraz utrzymującej się niepełnosprawności funkcjonalnej po wypisie. U pacjentów z rozległymi oparzeniami utrata masy mięśniowej jest szczególnie szybka i ciężka we wczesnej fazie po urazie, często przekraczając 1 kg beztłuszczowej masy ciała dziennie, i towarzyszy jej dysfunkcja mitochondrialna, ogólnoustrojowy stan zapalny, zmieniona sygnalizacja miokin oraz zmiany neurodegeneracyjne wpływające na ośrodkowy, obwodowy i autonomiczny układ nerwowy.

Pomimo szeroko zakrojonych badań, skuteczne strategie zapobiegawcze lub terapeutyczne mające na celu ograniczenie katabolizmu mięśni szkieletowych u krytycznie chorych pacjentów z oparzeniami pozostają ograniczone. Optymalizacja żywieniowa, interwencje farmakologiczne oraz techniki rehabilitacji biernej lub wspomaganej wykazały minimalne lub niespójne korzyści. Aktywna rehabilitacja pozostaje jedynym sprawdzonym podejściem zapobiegawczym; jednak znaczna część pacjentów z oparzeniami nie jest w stanie w niej uczestniczyć z powodu głębokiej sedacji, inwazyjnej wentylacji mechanicznej, niestabilności hemodynamicznej, pozycji pronacyjnej, niestabilnych złamań lub rozległości i ciężkości obrażeń oparzeniowych. W konsekwencji istnieje krytyczna niezaspokojona potrzeba strategii rehabilitacyjnych, które można bezpiecznie i skutecznie stosować we wczesnej ostrej fazie choroby krytycznej.

Ostatnie postępy w neurorehabilitacji sugerują, że aktywacja ośrodkowych dróg ruchowych może wywierać działanie antykataboliczne na mięśnie szkieletowe nawet u unieruchomionych lub nieprzytomnych pacjentów. Funkcjonalna stymulacja proprioceptywna (iluzoryczne ruchy wywołane wibracją ogniskową mięśni) aktywuje korowe obszary motoryczne i wykazano, że sprzyja procesom antydegeneracyjnym w obrębie układu nerwowego i mięśni szkieletowych. Powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS) jest nieinwazyjną techniką neuromodulacyjną zdolną do modulowania pobudliwości korowej i wzmacniania neuroplastyczności, o udowodnionym bezpieczeństwie i skuteczności w różnych zaburzeniach neurologicznych i ruchowych. Rehabilitacja wspomagana rzeczywistością wirtualną (VR) zapewnia immersyjną stymulację wielozmysłową i może zwiększać aktywację i zaangażowanie sieci motorycznych u przytomnych pacjentów.

Strategia sedacji jest kolejnym kluczowym czynnikiem decydującym o wynikach neurologicznych i funkcjonalnych u krytycznie chorych pacjentów. Konwencjonalne dożylne leki sedacyjne, w tym propofol, deksmedetomidyna i benzodiazepiny, wiążą się z działaniami niepożądanymi, takimi jak niestabilność hemodynamiczna, przedłużone wybudzanie, delirium, kumulacja leków i potencjalne efekty neurodegeneracyjne. Sedacja wziewna izofluranem stanowi sprawdzoną alternatywę, która umożliwia przewidywalne wybudzanie, zachowanie samoistnego oddychania, zmniejszone zapotrzebowanie na opioidy oraz potencjalnie lepsze wyniki neurokognitywne. Jej zastosowanie może ułatwić codzienne przerwy w sedacji i wczesne strategie rehabilitacyjne u pacjentów na OIT.

Badanie REMBRANT (REduction of Muscle catabolism through BRAin activation in burn patieNTs) jest jednoośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniem klinicznym zaprojektowanym do oceny, czy multimodalna strategia rehabilitacyjna aktywująca mózg może osłabić katabolizm mięśni szkieletowych i poprawić wyniki funkcjonalne u dorosłych pacjentów z rozległymi oparzeniami. Badanie ma na celu zintegrowanie zoptymalizowanej sedacji z innowacyjnymi technikami neurorehabilitacji, aby ukierunkować się na ośrodkowe mechanizmy przyczyniające się do utraty masy mięśniowej w chorobie krytycznej.

Łącznie 30 dorosłych pacjentów z oparzeniami obejmującymi ponad 30% całkowitej powierzchni ciała (TBSA), przyjętych na OIT i oczekujących, że będą wymagać inwazyjnej wentylacji mechanicznej i ciągłej sedacji przez co najmniej siedem dni, zostanie włączonych do badania. Uczestnicy zostaną zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy kontrolnej otrzymującej standardową opiekę lub grupy interwencyjnej otrzymującej Rozszerzony Program Rehabilitacji Burn-Bundle. Badanie jest prowadzone w jednym wyspecjalizowanym ośrodku oparzeniowym, aby zapewnić standaryzowaną implementację złożonych interwencji i jednolite gromadzenie danych.

Obie grupy będą otrzymywać standaryzowaną opiekę oparzeniową i konwencjonalną rehabilitację zgodnie z protokołami instytucjonalnymi. Grupa kontrolna będzie sedowana przy użyciu standardowych dożylnych leków sedacyjnych, w tym propofolu i/lub deksmedetomidyny. Grupa interwencyjna będzie poddawana sedacji wziewnej izofluranem przez wymagany czas sedacji. Dodatkowo grupa interwencyjna będzie otrzymywać Rozszerzony Program Rehabilitacji Burn-Bundle, składający się z funkcjonalnej stymulacji proprioceptywnej, powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej oraz rehabilitacji wspomaganej rzeczywistością wirtualną, gdy pozwala na to świadomość. Funkcjonalna stymulacja proprioceptywna będzie stosowana dwa razy dziennie we wczesnej ostrej fazie po oparzeniu, podczas gdy rTMS będzie podawane raz dziennie w celu wzmocnienia aktywacji korowej. Interwencje oparte na rzeczywistości wirtualnej będą wprowadzane u przytomnych pacjentów jako część rehabilitacji półaktywnej.

Głównym celem badania jest ocena wpływu interwencji na ilość mięśni szkieletowych i stan funkcjonalny podczas hospitalizacji i po wypisie. Masa mięśni szkieletowych i skład ciała będą oceniane przy użyciu absorpcjometrii rentgenowskiej podwójnej energii (DEXA), pomiaru ultrasonograficznego mięśnia prostego uda oraz ocen antropometrycznych. Stan funkcjonalny będzie oceniany przy użyciu standaryzowanych testów funkcjonalnych, w tym sumarycznego wyniku Medical Research Council (MRC).

Cele drugorzędowe obejmują ocenę długości pobytu na OIT, dni bez respiratora, powrotu funkcji poznawczych oraz jakości życia. Jakość życia będzie oceniana przy użyciu kwestionariusza EQ-5D-5L przy wypisie oraz podczas wizyt kontrolnych 3 i 6 miesięcy po wypisie ze szpitala. Powrót funkcji poznawczych będzie oceniany przy użyciu standaryzowanych ocen klinicznych odpowiednich dla krytycznie chorych pacjentów.

Kluczowy mechanistyczny składnik badania obejmuje szczegółowe analizy metaboliczne i molekularne mięśni szkieletowych. Biopsje mięśni pobrane podczas rutynowych procedur chirurgicznych zostaną wykorzystane do oceny bioenergetyki mitochondrialnej przy użyciu respirometrii wysokiej rozdzielczości. Parametry funkcji mitochondrialnej, w tym zdolność fosforylacji oksydacyjnej, utlenianie kwasów tłuszczowych i wskaźniki kontroli oddechowej, zostaną przeanalizowane w celu określenia wpływu interwencji na metabolizm energetyczny mięśni.

Równolegle, profile miokin krążących i śródmięśniowych będą analizowane przy użyciu wieloparametrowych testów immunologicznych. Wybrane miokiny zaangażowane w metabolizm mięśni, stan zapalny i sygnalizację nerwowo-mięśniową będą mierzone w próbkach osocza i biopsjach mięśni w ustalonych punktach czasowych podczas hospitalizacji. Analizy te mają na celu wyjaśnienie molekularnych mechanizmów leżących u podstaw katabolizmu mięśni i regeneracji oraz identyfikację potencjalnych biomarkerów związanych z odpowiedzią na rehabilitację.

Badanie będzie prowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską, wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej oraz obowiązującymi lokalnymi wymaganiami regulacyjnymi. Pisemną świadomą zgodę uzyskuje się od wszystkich uczestników lub ich prawnie upoważnionych przedstawicieli przed włączeniem do badania. Protokół badania został zatwierdzony przez lokalną Komisję Etyczną.

Łącząc zoptymalizowaną sedację wziewną z innowacyjnymi technikami neurorehabilitacji stosowanymi w ostrej fazie choroby krytycznej, badanie REMBRANT ma na celu ustalenie nowego podejścia terapeutycznego do ograniczenia utraty masy mięśni szkieletowych u krytycznie chorych pacjentów z oparzeniami. Wyniki tego badania mogą dostarczyć ważnych informacji na temat ośrodkowych mechanizmów katabolizmu mięśni i regeneracji oraz przyczynić się do poprawy krótkoterminowych wyników klinicznych, a także długoterminowego powrotu funkcjonalnego i jakości życia w tej wrażliwej populacji pacjentów.