Redução do Catabolismo Muscular Através da Ativação Cerebral em Pacientes com Queimaduras (REMBRANT)

Os doentes gravemente doentes com queimaduras extensas apresentam um risco excecionalmente elevado de desenvolver uma perda muscular esquelética profunda e fraqueza como parte da miopatia e neuropatia associadas à doença crítica (CRIMYNE). Esta condição representa um determinante principal dos resultados a curto e longo prazo, contribuindo para o desmame tardio do ventilador, prolongamento da unidade de cuidados intensivos (UCI) e do tempo de internamento hospitalar, reabilitação comprometida e incapacidade funcional persistente após a alta. Em doentes com queimaduras extensas, a perda muscular é particularmente rápida e grave durante a fase inicial pós-lesão, frequentemente excedendo 1 kg de massa magra por dia, e é acompanhada por disfunção mitocondrial, inflamação sistémica, sinalização de miocinas alterada e alterações neurodegenerativas que afetam os sistemas nervosos central, periférico e autónomo.

Apesar de uma investigação extensa, as estratégias preventivas ou terapêuticas eficazes para limitar o catabolismo muscular esquelético em doentes queimados gravemente doentes permanecem limitadas. A otimização nutricional, intervenções farmacológicas e técnicas de reabilitação passiva ou assistida demonstraram benefício mínimo ou inconsistente. A reabilitação ativa permanece a única abordagem preventiva comprovada; no entanto, uma proporção substancial de doentes queimados é incapaz de participar devido a sedação profunda, ventilação mecânica invasiva, instabilidade hemodinâmica, posicionamento em prono, fraturas instáveis ou a extensão e gravidade das queimaduras. Consequentemente, existe uma necessidade crítica não satisfeita de estratégias de reabilitação que possam ser aplicadas de forma segura e eficaz durante a fase aguda inicial da doença crítica.

Os avanços recentes na neurorreabilitação sugerem que a ativação das vias motoras centrais pode exercer efeitos anticatabólicos sobre o músculo esquelético, mesmo em doentes imobilizados ou inconscientes. A estimulação proprioceptiva funcional (movimentos ilusórios induzidos por vibração muscular focal) ativa áreas motoras corticais e demonstrou promover processos antidegenerativos dentro do sistema nervoso e músculo esquelético. A estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) é uma técnica de neuromodulação não invasiva capaz de modular a excitabilidade cortical e melhorar a neuroplasticidade, com segurança e eficácia estabelecidas em várias perturbações neurológicas e do movimento. A reabilitação assistida por realidade virtual (RV) fornece estimulação multissensorial imersiva e pode melhorar a ativação e envolvimento da rede motora em doentes conscientes.

A estratégia de sedação é outro determinante crítico dos resultados neurológicos e funcionais em doentes gravemente doentes. Os sedativos intravenosos convencionais, incluindo propofol, dexmedetomidina e benzodiazepinas, estão associados a efeitos adversos, como instabilidade hemodinâmica, despertar prolongado, delírio, acumulação de fármacos e potenciais efeitos neurodegenerativos. A sedação por inalação com isoflurano representa uma alternativa validada que permite um despertar previsível, preservação da respiração espontânea, redução das necessidades de opiáceos e potenciais resultados neurocognitivos melhorados. O seu uso pode facilitar interrupções diárias de sedação e estratégias de reabilitação precoce em doentes de UCI.

O estudo REMBRANT (REdução do catabolismo Muscular através da ativação do céreBro em doentes queimados) é um ensaio clínico monocêntrico, randomizado, controlado e aberto, concebido para avaliar se uma estratégia de reabilitação multimodal de ativação cerebral pode atenuar o catabolismo muscular esquelético e melhorar os resultados funcionais em doentes adultos com queimaduras extensas. O estudo visa integrar a sedação otimizada com técnicas inovadoras de neurorreabilitação para atingir os mecanismos centrais que contribuem para a perda muscular na doença crítica.

Serão incluídos um total de 30 doentes adultos com queimaduras envolvendo mais de 30% da superfície corporal total (SCT), admitidos na UCI e com necessidade prevista de ventilação mecânica invasiva e sedação contínua durante pelo menos sete dias. Os participantes serão randomizados numa proporção de 1:1 para um grupo de controlo que recebe cuidados padrão ou um grupo de intervenção que recebe o Programa de Reabilitação Estendida Burn-Bundle. O estudo é realizado num único centro especializado em queimados para garantir uma implementação padronizada de intervenções complexas e aquisição uniforme de dados.

Ambos os grupos receberão cuidados padrão para queimaduras e reabilitação convencional de acordo com os protocolos institucionais. O grupo de controlo será sedado usando sedativos intravenosos padrão, incluindo propofol e/ou dexmedetomidina. O grupo de intervenção será submetido a sedação por inalação com isoflurano durante a duração necessária de sedação. Além disso, o grupo de intervenção receberá o Programa de Reabilitação Estendida Burn-Bundle, consistindo em estimulação proprioceptiva funcional, estimulação magnética transcraniana repetitiva e reabilitação assistida por realidade virtual quando a consciência o permitir. A estimulação proprioceptiva funcional será aplicada duas vezes por dia durante a fase aguda inicial após a queimadura, enquanto a rTMS será administrada uma vez por dia para potenciar a ativação cortical. As intervenções baseadas em realidade virtual serão introduzidas em doentes conscientes como parte da reabilitação semiativa.

O objetivo primário do estudo é avaliar o efeito da intervenção na quantidade muscular esquelética e no estado funcional durante o internamento e após a alta. A massa muscular esquelética e a composição corporal serão avaliadas usando absorciometria de raios-X de dupla energia (DEXA), medição por ultrassom do músculo reto femoral e avaliações antropométricas. O estado funcional será avaliado usando testes funcionais padronizados, incluindo a pontuação total do Medical Research Council (MRC).

Os objetivos secundários incluem a avaliação do tempo de internamento na UCI, dias livres de ventilador, recuperação cognitiva e qualidade de vida. A qualidade de vida será avaliada usando o questionário EQ-5D-5L na alta e durante as consultas de seguimento aos 3 e 6 meses após a alta hospitalar. A recuperação cognitiva será avaliada usando avaliações clínicas padronizadas adequadas para doentes gravemente doentes.

Um componente mecanístico-chave do estudo envolve análises metabólicas e moleculares detalhadas do músculo esquelético. Biópsias musculares obtidas durante procedimentos cirúrgicos de rotina serão usadas para avaliar a bioenergética mitocondrial usando respirometria de alta resolução. Parâmetros da função mitocondrial, incluindo capacidade de fosforilação oxidativa, oxidação de ácidos gordos e rácios de controlo respiratório, serão analisados para determinar o impacto da intervenção no metabolismo energético muscular.

Em paralelo, os perfis de miocinas circulantes e intramusculares serão analisados usando ensaios imunoenzimáticos multiplex. Miocinas selecionadas envolvidas no metabolismo muscular, inflamação e sinalização neuromuscular serão medidas em amostras de plasma e biópsias musculares em momentos pré-definidos durante o internamento. Estas análises visam elucidar os mecanismos moleculares subjacentes ao catabolismo e recuperação muscular e identificar potenciais biomarcadores associados à resposta à reabilitação.

O estudo será conduzido de acordo com a Declaração de Helsínquia, as diretrizes de Boas Práticas Clínicas e os requisitos regulamentares locais aplicáveis. O consentimento informado por escrito será obtido de todos os participantes ou seus representantes legalmente autorizados antes da inclusão no estudo. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comité de Ética local.

Ao combinar sedação por inalação otimizada com técnicas inovadoras de neurorreabilitação aplicáveis durante a fase aguda da doença crítica, o estudo REMBRANT visa estabelecer uma nova abordagem terapêutica para limitar a perda muscular esquelética em doentes queimados gravemente doentes. Os resultados deste estudo podem fornecer informações importantes sobre os mecanismos centrais do catabolismo e recuperação muscular e contribuir para melhorar os resultados clínicos a curto prazo, bem como a recuperação funcional a longo prazo e a qualidade de vida nesta população de doentes vulnerável.