Reduktion von Muskelkatabolismus durch Gehirnaktivierung bei Brandverletzten (REMBRANT)

Kritisch kranke Patienten mit ausgedehnten Verbrennungsverletzungen haben ein außergewöhnlich hohes Risiko, im Rahmen der kritisch krankheitsbedingten Myopathie und Neuropathie (CRIMYNE) einen ausgeprägten Skelettmuskelschwund und eine Schwäche zu entwickeln. Dieser Zustand stellt einen Hauptfaktor für die kurz- und langfristigen Behandlungsergebnisse dar und trägt zu einer verzögerten Entwöhnung vom Beatmungsgerät, einer verlängerten Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation (ICU) und im Krankenhaus, einer beeinträchtigten Rehabilitation und einer anhaltenden funktionellen Behinderung nach der Entlassung bei. Bei Patienten mit großen Verbrennungen ist der Muskelverlust insbesondere in der frühen Phase nach der Verletzung besonders schnell und schwerwiegend, häufig übersteigt er 1 kg fettfreie Körpermasse pro Tag und wird begleitet von mitochondrialer Dysfunktion, systemischer Entzündung, veränderter Myokin-Signalübertragung und neurodegenerativen Veränderungen, die das zentrale, periphere und autonome Nervensystem betreffen.

Trotz umfangreicher Forschung sind wirksame präventive oder therapeutische Strategien zur Begrenzung des Skelettmuskelkatabolismus bei kritisch kranken Brandverletzten nach wie vor begrenzt. Ernährungsoptimierung, pharmakologische Interventionen sowie passive oder assistierte Rehabilitationstechniken haben nur minimale oder uneinheitliche Vorteile gezeigt. Aktive Rehabilitation bleibt der einzige bewährte präventive Ansatz; jedoch kann ein erheblicher Teil der Brandverletzten aufgrund tiefer Sedierung, invasiver mechanischer Beatmung, hämodynamischer Instabilität, Bauchlagerung, instabiler Frakturen oder des Ausmaßes und der Schwere der Verbrennungsverletzungen nicht teilnehmen. Folglich besteht ein dringender, ungedeckter Bedarf an Rehabilitationsstrategien, die in der frühen akuten Phase der kritischen Erkrankung sicher und effektiv angewendet werden können.

Jüngste Fortschritte in der Neurorehabilitation legen nahe, dass die Aktivierung zentraler motorischer Bahnen selbst bei immobilisierten oder bewusstlosen Patienten antikatabole Effekte auf die Skelettmuskulatur ausüben kann. Funktionelle propriozeptive Stimulation (illusorische Bewegungen, induziert durch fokale Muskelvibration) aktiviert kortikale motorische Areale und hat sich als förderlich für antidegenerative Prozesse im Nervensystem und in der Skelettmuskulatur erwiesen. Repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) ist eine nicht-invasive Neuromodulationstechnik, die in der Lage ist, kortikale Erregbarkeit zu modulieren und Neuroplastizität zu fördern, mit nachgewiesener Sicherheit und Wirksamkeit bei verschiedenen neurologischen und Bewegungsstörungen. Virtual-Reality (VR)-gestützte Rehabilitation bietet immersive multisensorische Stimulation und kann die Aktivierung und das Engagement des motorischen Netzwerks bei bewussten Patienten verbessern.

Die Sedierungsstrategie ist ein weiterer kritischer Faktor für neurologische und funktionelle Behandlungsergebnisse bei kritisch kranken Patienten. Konventionelle intravenöse Sedativa, einschließlich Propofol, Dexmedetomidin und Benzodiazepine, sind mit Nebenwirkungen wie hämodynamischer Instabilität, verlängertem Aufwachen, Delir, Arzneimittelakkumulation und potenziellen neurodegenerativen Effekten verbunden. Inhalative Sedierung mit Isofluran stellt eine validierte Alternative dar, die vorhersehbares Aufwachen, Erhaltung der Spontanatmung, reduzierten Opioidbedarf und potenziell verbesserte neurokognitive Behandlungsergebnisse ermöglicht. Ihre Anwendung kann tägliche Sedierungsunterbrechungen und frühe Rehabilitationsstrategien bei ICU-Patienten erleichtern.

Die REMBRANT-Studie (REduction of Muscle catabolism through BRAin activation in burn patieNTs) ist eine monozentrische, randomisierte, kontrollierte, offene klinische Studie, die untersucht, ob eine multimodale, hirnaktivierende Rehabilitationsstrategie den Skelettmuskelkatabolismus abschwächen und die funktionellen Behandlungsergebnisse bei erwachsenen Patienten mit ausgedehnten Verbrennungsverletzungen verbessern kann. Die Studie zielt darauf ab, optimierte Sedierung mit innovativen Neurorehabilitationstechniken zu integrieren, um die zentralen Mechanismen, die zum Muskelabbau bei kritischer Erkrankung beitragen, zu adressieren.

Insgesamt werden 30 erwachsene Patienten mit Verbrennungen von mehr als 30 % der gesamten Körperoberfläche (TBSA), die auf der ICU aufgenommen werden und voraussichtlich für mindestens sieben Tage invasive mechanische Beatmung und kontinuierliche Sedierung benötigen, eingeschlossen. Die Teilnehmer werden im Verhältnis 1:1 entweder einer Kontrollgruppe, die Standardversorgung erhält, oder einer Interventionsgruppe, die das Burn-Bundle Extended Rehabilitation Program erhält, randomisiert. Die Studie wird in einem einzigen spezialisierten Brandverletztenzentrum durchgeführt, um eine standardisierte Implementierung komplexer Interventionen und eine einheitliche Datenerfassung zu gewährleisten.

Beide Gruppen erhalten standardisierte Brandversorgung und konventionelle Rehabilitation gemäß institutioneller Protokolle. Die Kontrollgruppe wird mit Standardintravenösen Sedativa, einschließlich Propofol und/oder Dexmedetomidin, sediert. Die Interventionsgruppe erhält inhalative Sedierung mit Isofluran für die erforderliche Dauer der Sedierung. Zusätzlich erhält die Interventionsgruppe das Burn-Bundle Extended Rehabilitation Program, bestehend aus funktioneller propriozeptiver Stimulation, repetitiver transkranieller Magnetstimulation und Virtual-Reality-gestützter Rehabilitation, sobald das Bewusstsein es zulässt. Funktionelle propriozeptive Stimulation wird in der frühen akuten Phase nach der Verbrennung zweimal täglich angewendet, während rTMS einmal täglich verabreicht wird, um die kortikale Aktivierung zu verstärken. Virtual-Reality-basierte Interventionen werden bei bewussten Patienten als Teil der semi-aktiven Rehabilitation eingeführt.

Das primäre Ziel der Studie ist es, die Wirkung der Intervention auf die Skelettmuskelmasse und den funktionellen Status während des Krankenhausaufenthalts und nach der Entlassung zu bewerten. Die Skelettmuskelmasse und Körperzusammensetzung werden mittels Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DEXA), Ultraschallmessung des Musculus rectus femoris und anthropometrischen Bewertungen beurteilt. Der funktionelle Status wird anhand standardisierter Funktionstests, einschließlich des Medical Research Council (MRC) Sum Scores, evaluiert.

Sekundäre Ziele umfassen die Bewertung der ICU-Aufenthaltsdauer, beatmungsfreie Tage, kognitive Erholung und Lebensqualität. Die Lebensqualität wird mittels des EQ-5D-5L-Fragebogens bei Entlassung und während der Nachsorgetermine 3 und 6 Monate nach der Krankenhausentlassung bewertet. Die kognitive Erholung wird anhand standardisierter klinischer Bewertungen, die für kritisch kranke Patienten geeignet sind, beurteilt.

Eine wichtige mechanistische Komponente der Studie umfasst detaillierte metabolische und molekulare Analysen der Skelettmuskulatur. Während routinemäßiger chirurgischer Eingriffe entnommene Muskelbiopsien werden verwendet, um die mitochondriale Bioenergetik mittels Hochauflösungsrespirometrie zu beurteilen. Parameter der mitochondrialen Funktion, einschließlich oxidativer Phosphorylierungskapazität, Fettsäureoxidation und respiratorischer Kontrollverhältnisse, werden analysiert, um die Auswirkung der Intervention auf den Muskelenergiestoffwechsel zu bestimmen.

Parallel dazu werden zirkulierende und intramuskuläre Myokinprofile mittels Multiplex-Immunoassays analysiert. Ausgewählte Myokine, die am Muskelstoffwechsel, an Entzündungen und an der neuromuskulären Signalübertragung beteiligt sind, werden in Plasmaproben und Muskelbiopsien zu vordefinierten Zeitpunkten während des Krankenhausaufenthalts gemessen. Diese Analysen zielen darauf ab, die molekularen Mechanismen, die dem Muskelkatabolismus und der Erholung zugrunde liegen, aufzuklären und potenzielle Biomarker zu identifizieren, die mit dem Ansprechen auf die Rehabilitation assoziiert sind.

Die Studie wird gemäß der Deklaration von Helsinki, den Richtlinien der Guten Klinischen Praxis und den geltenden lokalen regulatorischen Anforderungen durchgeführt. Schriftliche Einwilligungserklärungen werden von allen Teilnehmern oder ihren gesetzlich autorisierten Vertretern vor Studieneinschluss eingeholt. Das Studienprotokoll wurde von der lokalen Ethikkommission genehmigt.

Durch die Kombination von optimierter inhalativer Sedierung mit innovativen Neurorehabilitationstechniken, die in der akuten Phase der kritischen Erkrankung anwendbar sind, zielt die REMBRANT-Studie darauf ab, einen neuartigen therapeutischen Ansatz zur Begrenzung des Skelettmuskelschwunds bei kritisch kranken Brandverletzten zu etablieren. Die Ergebnisse dieser Studie können wichtige Einblicke in die zentralen Mechanismen des Muskelkatabolismus und der Erholung liefern und zu verbesserten kurzfristigen klinischen Behandlungsergebnissen sowie langfristiger funktioneller Erholung und Lebensqualität in dieser vulnerablen Patientengruppe beitragen.